Нови лекови во третманот на вирусен хепатитис

spisokvirusnyh хепатитис прошири во текот на изминатите неколку години. Заедно со претходно познат virusnymigepatitami (SH) A (HAV), B (ХБВ), C (HCV), D (HDV), Е (HEV) byliidentifitsirovany патогени хепатитис G, F и TTV.
Во клиничката пракса, лекарите често stalkivayutsyas VG непозната етиологија кога постои клинички-biohimicheskayakartina HS, но веќе добро познати маркери на хепатитис се отсутни.
Сите од нив, освен за ХБВ, наречен РНК soderzhaschimivirusami, претставници pikornovirusov семејства (HAV), gepadnovirusov (ХБВ), флавивируси (ХЦВ).
Главниот проблем е infektologii parenteralnyeVG HBV и меѓу нив, Ц и Д. Тоа е поврзано со нив главната protsenthronicheskih хепатитис, цироза на црниот дроб и основните gepatotsellyulyarnyhkartsinom [1-9].
По откривањето во 1989 година на ХЦВ, познат raneekak SH-А, Б, стана јасно дека голем процент од сите hronicheskihporazheny црниот дроб изнесува ХЦВ инфекција. Во 75-80% sluchaevostry хроницитет на краевите HCV [10].
Подеднакво тешка ситуација со ХБВ, zabolevaemostkotorym, според приближни проценки, до 30% obscheyzabolevaemosti SH. на годишно ниво

До сега ostaetsyadiskutabelnym прашање во врска со тајмингот на почетокот на ХЦВ терапија, дремлива времетраењето на третманот, за законитоста на третман на пациентите во ХЦВ инфекција latentnoyfaze со нормална трансаминази [19-27].
Во однос на третманот на пациентите со хронични virusnymgepatitom (CVH) C, а потоа се сумираат податоците на бројни publikatsiyotechestvennyh и странски автори, можеме да кажеме дека во poslednie2 години има тенденција да се зголеми дозата на IFN и издолжувајќи srokovterapii за 12-24 месеци [22, 28-34].
Во принцип, и покрај доказите и protivopokazaniyak терапија IFN, јасно е дека секој пациент бара individualnogopodhoda и IFN третман пропишани лекови треба да бидат претпазливи оправдано.
Маса. 2 претставува најшироко ispolzuemyepri SH IFN препарати.
Како стандарден третман за пациенти VGVsemirnaya здравствена организација препорачува алфа-2а Roferon A IFN - прв од IFN, добиени со рекомбинантна техника [35-37].
Широко се користи мајчин IFN (НВО"вектор", Русија), интрон А, припаѓа на групата на алфа-2б-IFN.Po очигледно ефикасноста на овие агенси се должи на фактот што тие chtop аминокиселински низи најмногу сличен со chelovecheskomuIFN.
Листа на IFN предложени за третман на SH postoyannorasshiryaetsya. Така, нови лекови - alfaferon, rekombinantnyyalfa-2, ИФН - heberon Алфа-П.
Многу ветувачки preparatpeginterferon (Pegasys), која е комплекс rekombinantnogoalfa-IFN-2а (Roferon A), со полиетилен гликол, со што preparatbolee отпорни на протеаза и значително го продолжува egoeffekt. Продолжена екскреција од телото, поради IFN prisutstviyupolietilenglikolya прави можна дестинација preparata1 еднаш неделно, во споредба со стандардниот третман preparatamiIFN.
Третман со пегилиран интерферон во доза од 180 mg vyzyvalostoyky позитивен одговор кај 36% од 155 пациенти со откажување HCV.Sravnitelny анализа на пегинтерферон-a и IFN, поврзани со неговата нетрпеливост, имав 6 и 5%, соодветно.
Табела 3. ефикасноста на третманот на деца кои страдаат од HCV hronicheskimiformami, со користење на различни антивирусни лекови

Сл. 5. Компаративна ефикасност tabletirovannoyformy tsikloferona со ХЦВ инфекција кај зависниците од дрога и лица без narkoticheskoyzavisimosti

Effektivnostipeginterferona студија за пациенти со вирусни цироза etiologiipokazalo дека неговата ефикасност е 5 пати effektivnostroferona А. По 6 месеци по завршувањето на терапијата пациентите stsirrozom црниот дроб добива пегинтерферон и Roferon А, ustoychivyyotvet забележани на 29 и 6%, соодветно. Откажи пегинтерферони Roferon А поради тромбоцитопенија и 6 е 19%, но поради леукопенија 11 и 14%. Заеднички индикатори откажете preparatovsostavlyali 14 и 10%, соодветно.
Познато е дека помалку реагираат добро на третманот со bolnyelibo 1б ХЦВ генотипот на вирусот, или висок степен viremiik почетокот на третманот, а пациентите со цироза. Vsrednem тие претставуваат 50% од т.н. не-одговор на интерферон pervichnyykurs пациенти [38].
Со оглед на овој факт, како и фактот дека не rasprostranenieinfektsii биде строго ограничен, многу aktualnymstal потрага по нови антивирусни лекови кои се ефикасни во lecheniiHCV инфекција.

Изгледите terapiiKombinirovannaya комбинирана терапија (CT) со IFN ribavirinomv сега е светот стандард во третманот на HCV-инфекција.
Поважно, HCV антивирусно рибавирин effektpri на прави само во присуство на IFN (monoterapiyaribavirinom неефективни) и го спречува формирање на хепатитис Ц rezistentnostivirusa на терапија [39]. Иако 20-25% од пациентите на рибавирин fonemonoterapii нивоата на трансаминазите се врати во нормала, posleotmeny лекот се враќа со високи перформанси ALTI AST.
Механизмот на дејство на рибавирин е да kontsane нејасна, иако се знае дека тоа е конкурентна ingibitorominozinmonofosfatdegidrogenazy. Рибавирин намалува vnutrikletochnyypul гванозин трифосфат (GTP), кои индиректно soprovozhdaetsyasnizheniem синтеза вирусна РНК. Рибавирин е способен izbiratelnonakaplivatsya во моноцитите, лимфоцити и еритроцити vozdeystvuyatakim начин за да се екстрахепатални фокуси HCV-инфекција.
Рандомизирани контролирани issledovanieKT рибавирин и интерферон како иницијална терапија HCV pokazalouvelichenie продолжен одговор 2 пати. Покрај тоа, кај пациенти со vysokoyreplikativnoy активност - повеќе од 3 милиони GE / ml - 10 открива kratnoevozrastanie постојана одговор фреквенција во споредба со monoterapieyIFN (41 и 4%, соодветно). Пациенти со низок kontsentratsieyvirusnoy РНК - помалку од 3 милиони GE / ml - беше забележано доминација effektivnostiKT во споредба со монотерапија IFN. постојана фреквенција otvetasostavlyala 29 и 25%, соодветно [40] (Сл. 1).
Кај пациенти со ХЦВ првично високо ниво viremiiudlinenie тајмингот КТ 24-48 недели за 10% ја зголемува ефикасноста, додека кај пациентите со ниско ниво на виремија raznitsymezhdu значителни стапки ефикасност најде тоа не беше [41].
Кога КТ генотип 1б IFN со рибавирин techenie24-48 Недели 2-3 пати поефикасни од IFN монотерапија. Upatsientov генотип 1б-24 nedelnogokursa CT може да биде доволно во случај urovnyaviremii првично ниско (помалку од 2 милиони GE / ml) и на ниво на виремија mlngE повеќе од 2 / ml бара 48 недели текот на CT. Со други генотипови byvaetdostatochno 24-недела се разбира, без оглед на КТ urovnyaviremii [42, 43].
Многу студии се посветени effektivnostiKT на неговото именување како реемитување по текот monoterapiiIFN [44-47].
Овие странска литература svidetelstvuyuto дека во текот на КТ како ре со користење на стандардни дози 1000-1200mg беше забележано интрон А и рибавирин во тек на 24 недели постојана одговор кај 16% од пациентите кои не реагираат на примарна текот monoterapiiIFN и 52% од пациентите со пациенти со рекурентна болест (Слика 2). Голем број на дела покажаа дека пациентите со генотип 1brezhe одговори на КТ, и присуство на цироза на црниот дроб не се однесува на eeeffektivnost [48].
Друг начин на користење на CT - самиот почеток со ИФН vysokihdozна и поинтензивно дневно. Се pozvolilodobitsya намалување на концентрацијата на HCV-RNA во првите часови и денови lecheniyas нејзиното исчезнување од страна на крајот на 4-12 недели на терапија, yavilosblagopriyatnym индикатор за развој на отпорни otvetau 85-90% од пациентите [48].
Сите содржи околу КТ ХЦВ инфекција preparatamiIFN и rabavirina намали на следните упатства vydvinutymna 34-ти Конгрес на Европската асоцијација за проучување на црниот дроб (FasL): CT прикажани во третманот на 3 групи на пациенти - примарна пациенти со хроничен хепатит Ц кои не реагираат на првата година монотерапија IFN и bolnyhs повторување на болеста по првата текот на монотерапија IFN. Пациенти со рекурентна болест и инфицирани со генотип 1 HCV, trebuyutbolee долго апликација 48-недела RT. Пациентите neotvetivshihna основно монотерапија текот на интерферон, ефективноста на КТ povyshaetsyapri продолжена дневна администрација на интерферон и рибавирин.
Неодамна, се обидува dalneyshegosovershenstvovaniya КТ се должи на промена на неговите компоненти.
Оглед на фактот дека CT ispolzovaanie IFTS рибавирин ефикасен за HCV-инфекција, P.Marcellin апликација issledovalrezultaty 1000-1200 mg на рибавирин preparatompeginterferonom со нова доза од 180 mg на 1 недела за 24-48 недели. Na48 во недела 14 (70%) од 20 пациенти со вирусна РНК во syvorotkekrovi не е утврден.
Постојат индивидуални податоци во литературата за ispolzovaniikombinatsii IFN со антивирусни амантадин дрога [42] во lecheniihronicheskih HCV форми. Кај пациенти третирани со IFN амантадин до 6 месеци од виролошки третман и биохемиско ниво otvetasostavlyal 20-30%. Ветувајќи е да се користи troynoyterapii IFN на рибавирин + + амантадин кај пациенти кои не otvetivshihna IFN монотерапија [49].Ламивудин. Ламивудин zarekomendovalsebya Лекот како што е ефикасно средство за третман на хроничен хепатит Б, што беше добро се поднесува. Линкови продолжената употреба на ламивудин (до 3 години), со оглед на процентот на пациенти со продолжено одговор на lechenievozrastaet со зголемување на времетраењето на терапијата. Naznachenielamivudina во рок од 1 година, 2 години и 3 промовира постојана otvetuu 16, 23 и 35%, соодветно (Сл. 3). Сепак, lamivudinsposoben причина мутации на вирусот на хепатит Б. Примена во techenie1 година дрога придонесува за избор на мутант варијанти на овој вирус кај 13% од пациентите во рок од 2 години - од 39% до 3 години - 49% од пациентите.
Важно е да се нагласи дека ламивудин mozhetbyt применуваат и во случаите каде дрогата интерферон protivopokazany.Eto проблеми со декомпензирана цироза ХБВ infektsiiili кога IFN нетолеранција развива. Лекот покажува takzhebolnym примаат имуносупресивна терапија по transplantatsiipecheni.
Сепак, употребата на ламивудин во хронични форми bolnyhs ХБВ и HDV-инфекција не е ефикасна.
Употребата на лекови за третман на IFN HS кај деца е ограничено поради феномени предизвикани imipobochnyh. За употреба кај педијатриски пациенти spetsialnobyl развива домашниот производ Viferon.
Viferon е комбиниран препарат кој содржи рекомбинантен интерферон алфа-2 (reaferon) и антиоксиданси (токоферол ацетат, аскорбинска киселина). primenyayutv лекот ректален супозитории, со што се овозможува prolongirovattsirkulyatsiyu IFN во серумот и да се избегне несакани ефекти кои се јавуваат по парентерална администрација на IFN.
Откриле дека кога хроничен вирусен хепатитис кај деца со процесот vyrazhennoystepenyu активност и цироза на црниот дроб забележано ugnetenieinterferonogeneza и значително намалување на крвниот антиоксиданс sposobnostiplazmy [50]. Употреба на алфа-токоферол vitaminomS, за намалување на активните местото на витамин Е, предизвикува sinergidnyyeffekt овие антиоксиданси со засилување interferonogenezav крвни клетки.
Синергетски ефект се протега на antivirusnoedeystvie алфа-2 IFN, дел од viferona. Антивирусно дејство vozrastaetv 10 пати.
Комбинирана употреба на лекови povyshaetsohrannost хепатоцитите.
Клиничките испитувања за третман на viferona deteyraznogo возраст со хронична HBV-, HCV-, На HDV-инфекции кои се јавуваат со минимална до тежок степен на активност на процесот, како и цироза на вирусна етиологија покажа дека posle6 viferonoterapii-месечен курс во доза од 1-2 милиони IU (3 милиони IU) дневно, основно простување беше објавено во 78% patsientovs HVGB , постојан одговор на третманот - 38% од пациентите, додека во vremyakak HVGC - 44 и 23%, соодветно (Слика 4.). По provedennogokursa лекување на пациентите со продолжено ослободување во sostavlyali82 HBV и HCV% - 33%. дозата 3милиони IU IFN-алфа беше оптимално во HVGB третман од povysheniedozy формулација на 5 милиони IU не резултира со зголемување protsentabolnyh со ремисија. Несаканите ефекти се типични inektsionnyhpreparatov IFN се открие дури по подолго primeneniiviferona [51-57].
Резултатите на прелиминарни студии и poluchennyeN.I.Kuznetsovym E.S.Romanovym, ни овозможи да се каже vozmozhnomprimenenii Betaleukin во третманот на пациенти со ХЦВ [58]. Rekombinantnyyinterleykin Betaleukin 1-бета бил администриран во доза од 5 ng / kg / ден vnutrivennokapelno од 7 инјекции повеќе од 10 дена. Issledovaniebylo спроведена на 10 пациенти со хепатитис Ц, и 6 пациенти со mikstgepatitomB + C. Сите пациенти се забележи намалување на нивото на трансаминаза, 8 од 10 пациенти HCV и 6 со мешани хепатитис B + C вирусна РНК во серумот е утврдено Kroviniu.
J.Schlaak et al. obnadezhivayuschierezultaty објавени на употребата на интерлеукин-2 во третманот на HCV hronicheskihform. Студијата беше спроведена на 12 пациенти кои претходно не биле otvetivshihna IFN монотерапија и да се третираат како повторен текот на интерлеукин-2.Okazalos дека лекот има селективен effektivnostyuv против одредени ХЦВ quasispecies [59]. Имало извештаи на домашните oprimenenii интерлеукин-2 - ronkolejkinaкај пациенти со хронична HCV-инфекција.
Важна прилог на интерферон ostryhi CVH е употребата на индуктори на IFN.
Спроведе обемна тестирање на системот gruppinduktorov IFN различна природа (tsikloferon, amiksin, neovir, ridostin) покажал дека нивната антивирусна активност во претходно идентификувани tselomsovpadaet активност на егзоген IFN [60].
Важна предност на овие лекови yavlyaetsyatot фактот дека нивната употреба се синтетизира sobstvennogoendogennogo IFN, што го прави користењето на овие лекови повеќе физиолошки.
Така, во случај на Cycloferon тоа беше predlozhenapreryvistaya начин на употреба, кои predpolagaetinduktivny механизам на дејствување, земајќи ги во предвид биолошките tsiklotveta имунокомпетентни клетки на индукција на IFN vyrabotkiendogennogo [61].
Администрација на 2 ml 12,5% раствор на tsikloferona интрамускулно 1, 2, 4, 6, 8 дена кај пациенти со умерени форми HAVpokazalo неговата ефикасност во 82,6% од пациентите.
Анализата на податоците добиени со примена на комплексна терапија tsikloferonav прогресивен тек на акутна HBV vdoze 2 ml 12,5% раствор на интрамускуларно со 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13,16, 19, 21-ти дена открива нејзината ефикасност како процес на подготовка preduprezhdayuschegohronizatsiyu. Долгорочно следење на пациентите, perenesshimiostry ХБВ и да се третираат tsikloferon покажа дека хроничен хепатитис 2,3% sluchaevu се формираат, додека во групата, nahodivsheysyana основната терапија - во 11,8% од случаите.
Употребата на форма на инјектирање tsikloferonau пациенти со акутна ХБВ-инфекција доведе до заклучоци за нејзината ефикасност. [62] Tsikloferon е исто така се користи кај пациенти со ХБВ и ХЦВ hronicheskimiformami, како и во третманот на децата кои страдаат од HVGC. Upodrostkov со позадина на HCV opiomania активен лек zarekomendovalsebya имуномодулаторно средство како ефективна [63].
Tsikloferona проучување на ефикасноста кај деца со хронични форми HCV покажале дека preparatvyzyvaet одложен простување, која е поставена на 1-2mes по завршувањето на терапијата. На ефикасноста на третманот на децата со HVGC, со користење на различни антивирусни preparatovprivedena табела. 3 [61].
Назначување индуктори на IFN прикажан на vysokomsoderzhanii на-IFNsyvorotki крв. На пример, кај постарите деца, долгорочни (над 35 години) кои страдаат од HVGC, во 75% од случаите, има високо ниво нана-ИФН, па затоа е препорачливо да се назначи индуктори на IFN.
Лек на избор кај овие пациенти може byttsikloferon. Кај малите деца (под 6 години) со dlitelnostyubolezni помалку од 3 години 90% од регистрираните ниска pokazatelia-IFN, така што тие користат дроги ratsionalnymyavlyaetsya на-IFN [61].
Треба да се смета како ветувачки примената kombinirovannyhskhem терапија (симултано задача + IFN IFN индуктор) (на пример, Viferon + tsikloferon) за да се спречи бегство на простување, која се постигнува со висок процент на случаи, веднаш по третманот.
Ветувачки резултати се добиени priprovedenii клинички испитувања на новата формулација на таблета tsikloferonav третман на пациентите со акутна страдање HCV-инфекција narkoticheskoyzavisimostyu [64].
24-недела cycloferon tabletkahu терапија на пациенти со акутен HCV инфекција води кон нормализација на биохемиски pokazateleyu 40-50% на зависници од дрога и 50-100% од пациентите без narkoticheskoyzavisimosti. Во групата на пациенти кои примале интерферон дрога, normalizatsiyatransaminaz е забележано само кај 13% од корисниците на дрога и 33-50% од пациентите кои не користат дрога (сл. 5). Истрагата pokazateleyIFN статус покажа дека кај пациенти кои примаат tsikloferona 38% bolnyhnarkomaniey нормализира производи на-IFN и 25% од пациентите narkomanieyvozrosla производи g-IFN. Во контролната група на пациенти кои примаат preparatyIFN, во наркомани без зголемување на производствотона-производство на IFN g-IFNnormalizovalas само во 20% од случаите.
Конечно, треба да се спомне на средствата patogeneticheskoyterapii HS. Оправдани примената на основните фосфолипиди себе (ЕФЛ) и урсодеоксихолна киселина (UDCA) во ХЦВ третманот hronicheskihform. Механизмот на дејство на UDCA е неговата ingibiruyuschemvliyanii холестаза. Од независна вредност во terapiiVG урсодеоксихоличната киселина, не мора, тоа е целисходно kombinirovannoenaznachenie IFN препарати [65-69].
Назначување конвенционалните дози на-IFNv за 24 недели, како и основни фосфолипиди kapsuly3 до 2 пати на ден во текот на терапија IFN а потоа уште 24 nedposle крајот на третманот покажа намалување на IFN veroyatnostiretsidiva болест. Очигледно, на ефикасноста на таквите позитивни terapiizaklyuchaetsya влијание од суштинско значење fosfolipidovna стеатоза на дека во 30% од случаите се открие кога morfologicheskomissledovanii биопсии на црниот дроб на пациентите со хронични форми ХЦВ. [70]
Компаративна оценка на клинички и биохемиски pokazateleyv групи на пациенти со хронична HCV reaktivatsiiinfektsionnogo форми фаза во процесот на IFN монотерапија и CT standartnoyskheme со IFN ursofalk (10 mg / kg на ден) или со IFNEssentiale (2 капсули 3 пати на ден за 6 месеци) покажуваат дека дополнување Essentiale ursofalkaprivodilo и повеќе брза и упорно намалување на ALT не okazyvayapri овој ефект врз динамиката HCV-RNA.
Цел зеленчук хепатална maksarai Lohein покажал дека овие формулации без напрегање vliyaniyana серолошки маркери на хепатитис, до одреден степен синдром sposobnyredutsirovat цитолиза и да се намали клинички laboratornyeproyavleniya холестазата [71].
Во моментов во тек клиничките ispytaniyaotechestvennye лекови за третман на SH - phosphogliv alloferon и maksamin, entecavir и lobucavir.
Целта на вниманието на научниците yavlyaetsyavirusny NS3 протеинот, кој е во процес на ХЦВ обезбедува одгледување "сечење" вирусни протеини и kopirovanieRNK. Дел од протеин кој овозможува првиот процес, наречен протеаза, а другиот дел - хеликаза. Некои фирми спроведена rabotanad лекови кои селективно ја инхибираат aktivnostbelka NS3 протеаза.
Неодамна, имаше порака Општи HospitalCorp. за создавање генетски терапевтска вакцина osnoverekombinantnyh РНК молекули кои содржат nestrukturnyhbelkov низа.
Во клиничките испитувања nahoditsyapreparat VX-497, во неговиот ефект сличен на рибавирин, но десет пати поефикасен.
Во принцип, работната група и особено ХЦВ терапија останува ochenslozhnoy и итна задача денес. Само primeneniepreparatov интерферон или интерферон плус рибавирин CT prihronicheskih форми на HCV, додека во HVGB - ламивудин треба да priznateffektivnymi методи на лекување на овие болести. Prodolzhayuschiysyapoisk нови интензивни дрога дава надеж дека vobozrimom иднина да биде во можност да се создаде нови и ефикасни lekarstvennyepreparaty против HS.