Сулфонамиди втората генерација

Иако механизмот на дејство на хипогликемични имаат доста сложени, но најчесто тие влијаат на бета-клетките, подобрување на базалната и прандијална секреција на инсулин, и имаат минимални екстрапанкреатични акција. Сепак, долго добра контрола на гликемијата за време на третманот со сулфонамиди намалува продукција на гликоза од црниот дроб, го подобрува дејството на инсулин во мускулите и масното ткиво и ја подобрува инсулинската секреторен одговор на оброкот. Одвои сулфонамиди првата генерација, која не е во моментов се користат во Русија, а втората генерација (гликлазид, глипизид, глибенкламид, gliquidone) кои се основни група на лекови во третманот на дијабетес. Понатаму, како подготовка sulfanilamide глимепирид, со оглед на некои од неговите уникатни карактеристики, понекогаш се нарекува хипогликемични сулфонамиди "третата генерација".

Механизмот на дејство сулфонамиди, што доведува до намалување на гликозата во крвта кај дијабетес, тоа е стимулација на секреција на инсулин, што е регулирано од страна на ATP-зависни канали калиум во плазмата мембрана на бета клетките на панкреасот. ATP-чувствителни калиум канали се составени од две подединици, од кои еден се состои од sulfanilamide рецептор, додека вториот се состои од самиот канал. Кај пациенти со DM2 со зачувани до одреден степен, бета клеточната функција sulfanilamidnye рецепторот се врзува сулфонамиди, што доведува до затворање на е зависен од ATP калиум канал. Како резултат на тоа, се акумулира во калиум бета-клетки, и што е деполаризиран, со што го стимулира прилив на калциум во бета-клетка. Зголемување на концентрацијата на калциум во внатрешноста на клетката активирање на транспорт на пелети со инсулин на цитоплазматски мембрана на бета клетките на кој што тие се споени и се ослободува во екстрацелуларниот простор инсулин.
Треба да се напомене дека поттикнувањето на инсулинската секреција secretogenic не зависи од концентрацијата на гликоза во крвта и зголемување на концентрација на инсулин во крвта го намалува гликемија на гладно и по јадење. Така нагласена хипогликемични ефект во sulfanilamide secretogenic - HbA1c се намали за 1-2%, додека со nesulfanilamidnymi третман (glinides) само 0,5-1,0%. Ова се должи на повеќе брза елиминација на вторите.
Се претпоставува дека на сулфонамиди поседуваат одредени екстрапанкреатични ефект врз црниот дроб и периферните ткива инсулин-зависен. Сепак, точниот механизам на дејство, хипергликемија, се уште не е утврдена. Се смета дека е веројатно дека хиперстимулација сулфонамиди секреција на инсулин во системот на порталот на црниот дроб го потенцира ефектот на инсулин на црниот дроб и да доведе до намалување на постот хипергликемија. Подобрување на контрола на гликемијата го намалува glyukotoksichnost кој ја зголемува чувствителноста на инсулин во периферните инсулин-зависен ткива (масти и скелетните мускули). Sulfanilamide со T2DM гликлазид враќа оштетен првиот (3-5 мин) фаза на секреција на инсулин, кој го подобрува целокупната нарушувања карактеристика DM2 и долга (1-2 часа) на втората фаза (одложен хиперсекреција на инсулин).

фармакокинетиката сулфонамиди различни лекови се разликуваат во степенот на апсорпција, метаболизам и елиминација. Формулации на втората и третата генерација не се врзуваат циркулирачки плазма протеини, за разлика од лековите првата генерација. Сите сулфонамиди речиси комплетно се апсорбира, но на почетокот и времетраењето зависи уникатен фармакокинетски карактеристики утврдени со формула на дрога. Повеќето сулфонамиди има релативно краток полуживот е обично 4-10 часа. Бидејќи повеќето од овие акти ефикасно кога се 2 пати на ден, и покрај краткиот полу-живот во крвта, се претпоставува дека на бета клетките во ниво на ткивата на клиренс помал од оној на крвта. Покрај тоа, подготовката на сулфонамиди гликлазидот сега се достапни во ретардирани форма (diabeton MB) и обезбедува доволно висока концентрација во крвта во текот на денот и затоа дејствува до 24 часа по една доза дневно. Повеќето сулфонамиди метаболизира во црниот дроб и нивните метаболити делумно распределени бубрезите (најчесто глипизид) и делумно преку гастроинтестиналниот тракт (во поголем обем глибенкламид, глимепирид и gliquidone).

Интеракции со други лекови. Хипогликемични акција на сулфонамиди може да го потенцира одредени лекови, особено не-стероидни анти-инфламаторни и други лекови кои се врзуваат за висок степен на плазма протеини, како што се салицилати, било сулфа лекови, хлорамфеникол, coumarins, пробенецид, МАО инхибитори и бета-блокатори. Пациентите кои примаат горенаведените лекови заедно со хипогликемични сулфонамиди треба да бидат особено внимателни за контрола на гликемијата, со цел да се избегнат хипогликемични реакции. Од друга страна, кога овие лекови се откажани, тоа може да се влоши драматично контрола на гликемијата sulfanilamidnymi лекови.
Друг група на лекови ја нарушува дејството на сулфонамиди, особено тиазидни диуретици, други диуретици, кортикостероиди, соматостатин аналози, fenotiazidy, тироидната жлезда хормони, естроген, орални контрацептиви, фенитоин, никотинска киселина, изонијазид и симпатомиметици.

Формулации, дози, и режими третман. сулфонамиди Третманот обично започнува со минимална доза и зголемување на секои 4-7 на ден, додека тие се развиваат за да се зголеми на саканиот ефект. Пациентите кои строго ги почитуваат диететскиот режим, и оние кои имаат намера да ја намалат својата тежина, сулфонамиди, дозата може да се намали или да се елиминира. Заедно со. така што се покажа дека назначувањето на сулфонамиди во минимална доза овозможува долго да се одржи добра контрола на гликемијата.
Кај повеќето пациенти, вредности целта на гликоза во крвта може да се постигне во доза од 1/3 или 1/2 од максимум. Но, ако во текот на целната вредност за третман sulfanilamide на гликоза во крвта не е постигнат, тие се во комбинација со друга класа neinsulinovymi хипогликемични агенти или инсулин.
Изборот на sulfanilamide под влијание на голем број на фактори, вклучувајќи го и сила, на почетокот и времетраењето на дејството, природата на метаболизам и излачување, како и на одредени несакани ефекти. Потенцијалот sulfanilamide акција, утврди својата структура, е поврзан со степенот на афинитет за сулфа рецепторот - глибенкламид, глимепирид и гликлазид се најактивни во однос на ова.
Треба да се напомене дека сулфонамиди влијаат на активноста на калиумовите канали во различни ткива, вклучувајќи ги и васкуларни, кој може да го намали вазодилатација. Дали овој ефект е клинички значаен, се уште е непознат. Сепак, се покажа дека во помала мера тоа се однесува на глимепирид и гликлазидот.
Но, додека глимепирид и гликлазидот немаат никакво влијание врз калиумовите канали во срцевиот мускул.
Повеќето сулфонамиди на втората генерација која дејствува 16-24 часа може да се дава еднаш дневно во просек терапевтска доза, но блиску до максималната доза е поделена во две на ден. Ова не се однесува гликлазидот MB (diabeton MB, полека се ослободува), кој е специјално дизајниран за една дневна администрација, без оглед на дозата преносливи.
Од sulfanilamide механизам елиминација доминантна - црниот дроб или бубрезите - зависи за акумулација во телото со заболување на црниот дроб или бубрезите. Ова им овозможува на sulfanilamide земајќи ги во предвид карактеристиките на болеста. На пример, gliquidone (glyurenorm) речиси целосно се излачува преку црниот дроб, билијарниот тракт, а потоа на гастроинтестиналниот тракт и затоа може да се употребува кај пациенти со дијабетес тип 2 со хронична бубрежна инсуфициенција.

} {Модул direkt4

Во случај на недостаток на ефикасност на сулфонамиди може да се комбинираат со скоро сите на намалување на гликозата агенти, со исклучок на друга класа secretogenic - меглитиниди кој исто така се врзуваат за рецепторите sulfanilamidnymi. Комбинирана терапија со сулфонамиди избрани врз принципот на комплементарни акција ™ - додаде производи, кои имаат одлична акција на сулфонамиди. На пример, сулфонамиди комбинација со метформин оправдана поради метформин нема ефект врз секрецијата на инсулин и чувствителност кон него се зголемува и како резултат на црниот дроб saharosnizha-сулфонамиди е зајакната yuschy ефект. Оваа комбинација на лекови антихипергликемиски е најчест во третманот на дијабетес тип 2. Кога на тастатурата на сулфонамиди со алфа-глукозидаза инхибитори помалку гликоза се снабдува од тенкото црево по јадење, и со тоа го намалува постпрандијална гликемија, кој го подобрува инсулинската акција.
Глитазони се зголеми чувствителноста на црниот дроб и други ткива на инсулин-зависен од инсулин што го подобрува дејството на sulfanilamide стимулираат секрецијата на инсулин.
Во однос на сулфонамидите комбинација со инсулин, препораката е двосмислена. Од една страна, кога има потреба да се назначи инсулин, се претпоставува дека најверојатно резерви изолирани апарати се барем на границата на исцрпеност. Затоа, продолжување на третманот на сулфонамиди, како стимулатор на инсулинската секреција, не е сосема оправдано. Од друга страна, елиминирање на sulfanilamide пациент со зачувана и минимално бараат ендогени секреција на инсулин уште повеќе се зголеми инсулин доза. Со оглед на фактот што ендогени инсулин метаболизмот саморегулација значително повеќе совршена од било инсулинска терапија, игнорирањето на саморегулирање, дури и со ограничени резерви на бета-клетките, исто непрактично. Веројатно, тоа е препорачливо да го продолжат третманот со сулфонамиди кај оние пациенти кои имаат за одржување на надомест на дијабетес е доволен дополнителен цел на продолжена инсулин (еднаш или двапати на ден). Но, во оние случаи каде што активната sulfanilamide (глимепирид или да се спореди со тоа на силата на другите sulfanilamide) не ги чува постпрандијална гликемија и е потребно за тоа да се определи не само базален инсулин, но болус, тогаш тоа е доволно да го напушти намалување на гликозата лекови, кои ја зголемуваат чувствителноста на инсулин и sulfanilamide откажете. Недостаток на ефектот на активната sulfanilamide на постпрандијална гликемија покажа речиси целосно намалување на бета клетки.

Видео: (2-ри генерација) Нов Google Chromecast - Објаснување & Ревидирани

Во Русија меѓу сулфонамиди на втората генерација на најчесто се користат во третман на следните лекови:

• глибенкламид
• гликлазидот MB
• gliquidone

сведоштво. При доделување на сулфонамиди може да се очекува намалување на нивото на HbA1c во опсег од 1-2%, и постот плазма гликоза 3,5-4 mmol / l. Како и кај другите антидијабетици, хипогликемични ефикасност е малку повисока кај пациенти со лоша контрола на гликемијата од оние кои се блиску до целта (HbA1c 7%). Идеални кандидати за третман на сулфонамиди се пациенти со дијабетес тип 2 кои изразија значителен недостаток во инсулинската секреција тип, но во исто време инсулин резерви во бета клетките доволен за да се стимулира нивната сулфонамиди. Најдобри резултати се забележани во следниве категории на пациенти:

• лошо, на возраст од 30 години;
• болни со дијабетес за помалку од 5 години;
• хипергликемија на гладно најмалку 17 mmol / l;
• нормална тежина или целосно;
• склони да се усогласат со разумна препораки за исхраната и проширување на физичката активност;
• без апсолутен недостаток на инсулин.

До 20-25% од пациентите со ново дијагностициран дијабетес тип 2 не реагираат на терапија со сулфонамиди (основно отпор), и тие треба да ги собереш други ефективни хипогликемични агенти. Меѓу останатите 75-80% од пациентите кои одговори и на сулфонамиди третман, 3-4% изгуби нивната чувствителност на сулфонамиди во текот на годината (средно отпор, тахифилаксија), како резултат на прогресивен пад на бета-клеточната функција на прво место, како и зголемување на телесната тежина (зголемување на отпорност на инсулин) . резултатите добиени од третманот влошување може да се должи не само на овие причини, но исто така се фактори како што се лоши koplaentnost, слаба физичка активност, стрес, пропратни болести (инфекција, инфаркт, мозочен удар и слично), рецепти, се влошуваат акција на сулфонамиди. Имајте на ум дека кај некои пациенти со дијабетес тип 2, ние го гледаме "синдром на телефонска линија" за време на третманот со ефективни сулфонамиди (глибенкламид) Somogyi како синдром кај пациенти со тип 1 дијабетес. Замена на овие пациенти да глибенкламид на дрога со помалку изразена хипогликемични акција (глимепирид) резултираше со надоместок од дијабетес. Веројатно ноќна хипогликемија во позадина глибенкламид причина таквите пациенти утро хипергликемија, која предизвикува лекар за да се зголеми дозата на глибенкламид до максимум, и се додава и во овој случај, ноќна хипогликемија, да доведе до дополнителни декомпензација на дијабетес во утрински и попладневни часови. Оваа looping и синдром се состои во лекувањето на сулфонамиди T2DM (см. Подолу).
Треба да се напомене дека во моментов на лек од прв избор кај пациенти со ново дијагностициран дијабетес тип 2 е метформин (бигванид) и сулфонамиди обично се пропишани по неуспех на терапија со метформин и обично во комбинација со него. Но, нетолеранција на метформин или поништен поради други причини сулфонамиди може да се користи кај пациенти со дијабетес тип 2, како иницијална терапија.

Контраиндикации и ограничувања. Сулфонамиди се контраиндицирани во позната хиперсензитивност да ги пациентот и во дијабетична кетоацидоза (DKA), која е придружена од страна на кома или не. Ако DFA развие кај пациенти со дијабетес тип 2 за време на третманот со сулфонамиди, тие го откажаа и пропишани за лекување на DKA инсулин.
Во некои студии, не се целосно исполнување на високи стандарди на квалитет научни трудови е пронајден зголемен ризик од кардиоваскуларни смрт за време на третман со сулфонамиди во споредба со лица кои се само во диететика или прима инсулин. Но во најголемиот и сигурен британска студија потенцијалните дијабетес (UKDPS), ова не е потврдено, а бидејќи денес се зголемува ризикот од кардиоваскуларни болести под влијание на сулфонамиди се оспори.
Најсериозните компликација од терапијата сулфонамиди е хипогликемија, кои можат да бидат сериозни. Соодветна селекција на пациентите и нивните крилни се важен елемент во спречувањето на хипогликемија. Потхранети пациенти со знаци на неухранетост, како и други кои страдаат од дијабетес тип 2, надбубрежната жлезда, или хепатална инсуфициенција gipofizaryoy веројатност да се развие хипогликемија во добивањето на сулфонамиди. Хипогликемија тешко да се препознае кај постарите лица и преземање на бета-блокатори или симпатолитички. Поголема веројатност на појава на хипогликемија кај пациенти со тешка калориски ограничена диета, по подолго и интензивно вежбање, по дејство на алкохол, или кога пациентот прима комбинација од хипогликемични агенти.
Стрес - треска, траума, инфекција или операција - може да доведе до губење на контролата на гликоза во крвта сулфа лекови, а потоа може да се потребни дополнителни Целта на инсулин, барем привремено. Но, во овој случај тоа го зголемува ризикот од хипогликемија.
Glipidiz и глимепирид фетотоксични и да предизвикаат скелетните лезии кај новороденчиња за време на лактација е прикажано на стаорци. И покрај фактот дека студиите на контролиран квалитет кај бремени жени не се спроведени врз основа на експериментални студии заклучи дека бремените сулфонамиди се контраиндицирани.
Безбедноста и ефикасноста на сулфонамиди кај педијатриски пациенти не е утврдена.
Од сулфонамиди се метаболизира во црниот дроб, оваа класа на лекови е контраиндициран кај пациенти со хепатална дисфункција.
Хипогликемија е особено опасно за постари пациенти, како што може да предизвика развој на акутни кардиоваскуларни компликации (срцев удар, мозочен удар, итн.) Од црниот дроб или бубрезите, го зголемува ризикот од хипогликемија, функцијата на овие органи кај постарите лица треба да се следи особено внимателно. Лица на возраст од 60-65 години се третираат сулфонамиди, кои се елиминираат главно преку бубрезите, е контраиндицирана поради познатите намалување возраст поврзани со гломеруларна филтрација.
Во принцип, сулфа лекови се добро се поднесува, како и зачестеноста освен хипогликемија несакани ефекти е многу ниска. Тие се манифестираат во форма на гастроинтестинални симптоми (гадење, повраќање), кожни реакции (исип, пурпура, пруритус), хематолошки (леукопенија, тромбоцитопенија, хемолитична анемија) и холестаза (со или без жолтица), вртоглавица, главоболка. Компаративни студии покажаа дека чести несакани дејства регистрирани со иста фреквенција во третманот на глимепирид и глипизид, но поретко време на третманот со глимепирид од глибенкламид.

Видео: Мајкл Р. Ladisch, д-р | Втората генерација на обновливи горива