Синдром Klinefelter (XXY дизгенезија семиниформните тубули), симптоми и третман

Дополнителни Х хромозом се наоѓа во околу 0,2% од фетусите машки и 0,1% на живородени деца момчиња. Кај мажите повеќе ретардација Х хромозом откриени фреквенција 0,45-2,5%. А класичен за синдром Klinefelter се смета за генотип XXY. Други генотипови - XXXY, XXXXY или XXYY или XXY / мозаицизам - се сметаат за варијанти на овој синдром.

На етиологија и патофизиологија на синдром Klinefelter е

Генотип XXY најчесто формирана како резултат на хромозомска не-дисјункција во текот на мејозата мајките клетките, така што формирањето на јајце со два X хромозоми. мејотични стапка на грешки е во позитивна корелација со возраста на мајката. Такви кои не се дисјункција на хромозоми, исто така може да се забележи во текот на сперматогенезата.
По раѓањето на детето и кај пациенти со синдром Klinefelter нема конкретни стигмата на болеста. Хромозомски дефект се случува за време на пубертетот. Семиниформните тубули не се развива како одговор на зголемување на концентрациите на гонадотропини, но фиброзирачки и gialiniziruyutsya што го прави тестисите мали и тесни. Уништување на семиниформните тубули што резултира во азооспермија.
Во прилог на семиниформните тубули дизгенезија е забележан и поразот на Лајдиговите клетки. Кога биопсија на тестисите Лајдиговите клетки презентирани кластери и се погледне хиперпластичните. Меѓутоа, масата клетки е зголемен, очигледно хиперплазија се однесува првенствено на намалување на обемот на тубули. клеточната функција, исто така е оштетена. Тестостерон секреција е намалена, и на тој начин означени дополнителната зголемување на секреција на LH. Егзогена стимулација на Лајдиговите клетки доведува до хорионски гонадотропин субнормални концентрации на тестостерон. Клинички знаци на андрогинот difitsita крајно променлива. Некои пациенти се целосно отсутни секундарните сексуални карактеристики, додека други изгледаат различно од здрави лица.
Покачени концентрации на LH стимулира зголемување на производството на естрадиол и неговите претходници Лајдиговите клетки. Релативно високата стапка на резултатите естрадиол / тестостерон концентрација во голем број на пациенти за развој на феминизација и гинекомастија. Покачени концентрации на естрадиол, исто така, го зголеми производството на GPSG црниот дроб. Концентрацијата на вкупниот тестостерон кај пациенти обично е на долната граница на нормала, но концентрацијата слободен тестостерон е значително намален.
Патогенезата на одредени симптоми поврзани со овој синдром - вклучувајќи ги, како што eunuchoid пропорции на телото, ментални нарушувања - се уште не се целосно разбрани.

тестисите патологија
Повеќето од семиниформните тубули и fibrozirovana hyalinized, некои делови може да се најде изолирана sertoli клетки и сперматогонијата. Отсуството на еластичните влакна во обвивката на семиниформните тубули потврдува disgeneticheskuyu нарушувања природата. Leydig клетки се презентирани кластери и се погледне хиперпластични, иако нивната вкупна маса е нормално.

Симптоми и знаци на синдром Klinefelter

Не постојат специфични симптоми, освен слабиот успех на училиште во некои предмети, до пубертетот не се почитува. Тоа може да биде одложување на пубертетот, но обично не повеќе од 1-2 години. За време на пубертетот, пенисот и скротумот, различни степени на развој, кај некои пациенти не се разликуваат од здрави. Поголемиот дел од пациентите (80%), постои намалување на растот на косата на лицето и телото. Шефот на жалбата е често гинекомастија, која е присутна во повеќе од половина од пациентите. Тестисите се многу мали во големина (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

} {Модул direkt4

Пациенти со синдром Klinefelter менува пропорциите на телото, но тие не се навистина eunuchoid. пониски должината на екстремитетите поголема од должината на торзото и горниот дел од konechnostey- на тој начин големината на телото на пубисот на подот (што се одразува на дополнителен раст на скелетот) е поголема од димензија од пубис на круна (која ја рефлектира аксијално раст на скелет), и замав скрстени помалку од висина. Така, промените во пропорции на телото не се резултат на андрогинот недостаток сама по себе (како рака span е поголема од конечната висина).
Пациенти со синдром Klinefelter често се означени интелектуална проблеми, но точниот број на пациенти со намалување на непознат интелигенција. Се карактеризира со социјалната исклученост. Пациентите обично намалување на комплексноста и амбиција да останат постојано работно место.
Опишани неколку клинички и генотипските варијанти на синдром Klinefelter. Пациентите со три или повеќе Х хромозоми, во прилог на мали тестиси со семиниформните тубули hyalinized, хипоплазија секундарните сексуални карактеристики, азооспермија и покачени концентрации гонадотропини, обично означени со тешка ментална ретардација. Во присуство на дополнителни Y хромозом е поврзан со агресивни антисоцијалното однесување и изразено акни. Во различни embodiments, синдром Klinefelter често идентификувани скелет деформација - како synostosis рамо зрак, лактот деформација clinodactyly. Кај пациенти со мозаицизам (XX / XXY) обично означени со помалку stigmas синдром Klinefelter. Овие лица можат да имаат тестисите на нормална големина или дури и да биде плодна ако тестисите содржат генотип XY.
Други болести, повеќе отколку во фреквенцијата на население се случуваат на синдром Klinefelter вклучуваат: хронична белодробна болест (емфизем, хроничен бронхитис), проширени вени, тумори на vnegonadnyh терминал клетки, цереброваскуларни болести, нарушена глукозна толеранција, примарен хипотироидизам и taurodantizm со почетокот на лезии на забите. На ризикот од рак на дојка се зголеми за 20 пати.

лабораториски карактеристики
Серумските концентрации на тестостерон се намалува или нормална концентрација на LH и FSH се зголеми. Азооспермија. Сексуална хроматин позитивен (повеќе од 20% од клетките имаат теле бар) анализа хромозомски кариотип XXY открива.

Диференцијалната дијагноза на синдром Klinefelter е

синдром Klinefelter е треба да се разликува од другите форми на хипогонадизам. Мали густа тестисите се знак на синдром Klinefelter. Во средните хипогонадизам, тестисите се мали, но флексибилни - ако деби болеста беше пред пубертетот, или атрофичен - ако хипогонадизам деби дојде после пубертетот. Кога конзистентноста на тестисите Klinefelter синдром не е како во стекнати оштетување на семиниформните тубули. Зголемено ниво на гонадотропини укажува на нивото на тестисите штета и хромозомски анализа овозможува да се дијагностицира правилно. Исто така, потребни генетски истражувања за да се разликува од класичниот синдром Klinefelter варијанти.

синдром Klinefelter и неговите варијанти: семиниформните тубули дизгенезија -vrozhdennoe хромозомски НДП

синдром Klinefelter е една од најчестите форми на примарен хипогонадизам и машки неплодност. Кога новороденчиња неселективна кариотипизацијата откри дека зачестеноста на појавата на генотипот 47, XXY неонатална машки фетуси е 1: 700. Сепак, постои впечатлива разлика меѓу преваленцијата на синдром Klinefelter кај доенчиња дијагностицирани со кариотипизацијата време скрининг и возрасни. Се испостави дека дијагнозата е направена само 25% од лицата со Даунов синдром Klinefelter во нивниот живот, а помалку од 10% - во детството. Пациентите со овој синдром обично имаат кариотип 47, XXY и позитивните X-хроматин во букалната стружење, иако различни отелотворувања опишани сексуални содржини хромозомот вклучувајќи мозаицизам. Всушност, сите од овие опции да се намали содржината на два X хромозоми и еден Y, освен во ретки случаи, само содржината на XX-продолжување сексуални групи на хромозоми (3-4%).
Концентрација на хормони може да се разликуваат, и нивото на тестостерон може да се движат од ниски до нормалата. Покрај тоа, на различни фенотипови повлекува делумно мозаицизам на полови хромозоми во нормални XY-клетки, како и различна чувствителност на андрогените. Андрогинот рецептори се лиганд-зависни фактори на транскрипција има повторување полиморфизам тринуклеотидни CAG. Зголемување на должината на повторувања на CAG намалува транс-активирање на активноста на лиганд-врзувачки рецептори. Зин и сор. 35 испитани пациенти со синдром Klinefelter и покажа дека само генетски фактор кој влијае на фенотипот е времетраењето на CAG повторувања во функционално активни андрогени рецептори. Времетраење дуплирање корелација обратнопропорционално со должината на тестостерон-зависни орган - пенисот. Истражувачите имаат некоја влијание од било кој од родителите се наследува Х хромозом (втиснување), или доказ за неговата асиметрични инактивирање. Од друга страна, Zitzmann et al. во една студија на 77 пациенти со синдром Klinefelter откри доминантна инактивација потврди краток CAG алели и повратни информации помеѓу дуплирање CAG и чувствителност на андрогените.
Најчестите манифестации на синдром Klinefelter се мали атрофичен тестисите поради semyavynoeyaschih гонадите тубули и поврзани азооспермија. Klinefelter синдром е ретко се случува кочи, веројатно се должи на присуството на три гени Shox / PHOG. Возрасни мажи со кариотип 47, XXY имаат тенденција да бидат високи и да достигне раст од близу 75 перцентил, особено поради непропорционална должината на нозете, се појавува во предпубертетска период. Се лекуваат возрасни мажи, особено оние со намалена концентрација на сексуални стероиди, се изложени на висок ризик за развој на остеопороза група. Покрај тоа, кај пациенти со синдром Klinefelter означени зголемување на појавата на дијабетес проток на белите дробови, автоимунолошки лезии на тироидната жлезда, на почетокот од кариес, проширени вени, стаза дерматитис, цереброваскуларна болест, хронична болест на белите дробови, и карциноми на дојката. Постојат конфликтни извештаи за карцином на дојка. Научниците откриле нема случаи во една група од 696 мажи со синдром Klinefelter од данскиот цитогенетски за регистрација сепак шведска студија 7 од 93 мажи со рак на дојка претрпе синдром Klinefelter. Очекуваното траење на животот е намалена во просек за 2,1 години во споредба со контролната група, но од коронарна срцева болест и смртност од рак на простата е пониска отколку во популацијата.
Синдромот на пред-адолесцентите Klinefelter се карактеризира со мали димензии неспуштен тестисите и ги скротумот несразмерно долго долните екстремитети, однесувањето и нарушувања на личноста и пониски просечни вербална IQ. Целокупната IQ скала нема значителни разлики. Постојат тешкотии главно во одредени области, како што се јазикот и решавање на проблемот. Не се карактеризира со значително доцнење во развојот со која се бара посебна обука. Во пост-пубертетски гинекомастија се појават и други знаци на андрогениот дефицит, како што се недостаток на влакна на лицето и телото, мал пенис, слаби мускули и evnuhovidnoe фигура.
Пациенти со синдром Klinefelter често се означени пубертетскиот одлагање, а постои висок ризик за развој на рак на локациите на мобилен терминал екстрагонадален, вклучувајќи ги и централниот нервен систем, медијастинумот, од областа на сакрумот. Овие тумори често лачат hCG и да предизвика предвремено сексуален развој во предпубертетска пациенти. Соодветно на тоа, препорачливо е кариотипизацијата момчиња со тумори на терминал клетки.
тестисите вклучување е прогресивно и е гонадотропин-зависни.
По почетокот на пубертет гонадална бројот на терминал клетки брзо се намалува, и се случува блокирање на понатамошно создавање на сперматогенезата. Тестиси кај возрасни карактеризира со широко распространета фиброза и семиниформните тубули хијалинизација, отсуство или сериозно кршење на сперматогенезата и psevdoadenomatoznymi групи на Лајдиговите клетки. Иако хијалинизација тубули често е честа појава, тоа може да се разликува кај различни пациенти и различни, дури и во тестисите на ист пациент. Типично, сегашноста azoospermiya- пациенти чија плодност е опишан, имаат мозаицизам 46, XY / 47, XXY. Со користење на хируршки техники сперма беше откриен во 50% од "nemozaichnyh" пациенти со синдром Klinefelter е. ICSI, izvelechennoy хируршки од тестисите на пациенти со синдром Klinefelter е, делумно позитивен ефект кој се користи за оплодување. При користење на овие инјекции поголемиот дел од децата кои се родени на татковците со синдром Klinefelter, имаше нормален кариотип. Сепак, зголемување на случаи Àneu-ploidii полови хромозоми и autosomes. Во моментов, во такви случаи, се препорачува да се спроведе preimplantation генетска анализа. Можно е (иако не е точно утврдена) кои eyaku-lyaty добиени во почетокот на пубертетот, може да содржи мала количина на живи сперматозоиди кои можат да бидат kriokonser-virovat. Во подоцнежните обиди често позитивен исход (на пример, подготовка на сперма од семиниформните тубули) е можно само кај пациенти со мозаицизам 46, XY.
Nondisjunction во првата или втората фаза од Гаметогенеза Мајо игра важна улога во настанувањето на кариотип 47, XXY. Во 53% од случаите тоа резултира од nondisjunction таткото хромозомите за време на првата фаза мејотични, 34% - nondisjunction хромозоми на мајката во текот на првите мејотични фаза, и 9% - резултат на nondisjunction за време на мејоза втората фаза. Само 3% од случаите се резултат на postzigotnogo Митотичниот nondisjunction. Раните студии укажуваат на тоа дека староста на таткото е важен етиолошки фактор во Klinefelter синдром. Сепак Lafranco et al. Во една студија на 228 пациенти со синдром Klinefelter не го идентификувале болест поради напредната возраст на татковците.
Дијагнозата на синдромот на Klinefelter е врз основа на фенотипски карактеристики и хормонални пореметувања. Дијагнозата се потврдува со откривање на X-хроматин во букалната стружење и присуство на 47, XXY кариотип крвни клетки, кожата или гонадите. После пубертетот гонадотропини содржини (особено FSH) е зголемена. производството на тестостерон, содржината на вкупен и слободен тестостерон и метаболички клиренс на тестостерон и естроген имаат тенденција да се намалува, додека концентрацијата на естрадиол во границите на нормалата или зголемена. Кога тестикуларна биопсија открива карактеристична шема хијалинизација семиниформните тубули, сперматогонијата многу изразен дефицит и psevdoade nomatoznaya-Лајдиговите клетки агрегација.
Третман на пациенти со синдром Klinefelter е замена на андрогинот терапија, особено кај пациенти со задоцнување или недостаток на сексуалниот развој, или лица со намалена за возраста и степенот на развој на содржината на тестостерон. Тестостерон формулации може да влијае на развојот на секундарните сексуални карактеристики, да се спречи развојот на остеопороза, спречување или промовирање на регресија на гинекомастија и подобрување на целокупното здравје. Во присуство на недостаток на тестостерон и покачени нивоа на гонадотропини третман тестостерон препарати почетокот на пубертетот треба да започне со 50 мг тестостерон enanthate масло интрамускулно на секои 4 недели, со постепено зголемување на дозата како што е потребно за да се постигне концентрација на тестостерон што одговара на возраста и степенот на развој. По период на раст и зреење за третман за трансдермална тестостерон препарати може да се користи кај возрасни (patch или гел). Наспроти позадината на терапијата со тестостерон може да се намали ginekomastii- ако третманот со значителна регресија на гинекомастија се јавува на своите големи изрази или психолошка непријатност може да се примени на хирургија (mammoplasty) на пациентот. До сега, нема студии за користење и ефективноста на ароматаза инхибиторите во третманот на гинекомастија со синдром Klinefelter е. Раната дијагноза, следење и третман подобрува прогнозата.

Хроматин-позитивни варијанти дизгенезија семиниформните тубули

Варијанти на синдром Klinefelter е
За embodiments синдром Klinefelter се однесува мозаицизам 46, XY / 47, XXY, и пациентите со повеќе x- и y-хромозоми. Со зголемувањето на бројот на X-хромозомот почнуваат да преовладуваат ментална ретардација и други нарушувања како што radioulnar synostosis.

46, XX мажи
Фенотипски мажи со кариотип 46, XX беа опишан во 1964 година Инциденцата е околу 1: 20.000 деца. Обично, овие лица имаат машки фенотип, машки психолошки родовиот идентитет и тестисите со хистолошка структура, слична карактеристика на пациенти со кариотип 47, XXY. Помалку од 10% од пациентите се најде хипоспадија или на неопределено структура на надворешните гениталии. 46, XX мажи имаат нормални размери tela- нивната просечна висина е помала од 47, XXY или здрави мажи, но повисока од онаа на жените. Како и кај пациенти со 47, XXY, тестостерон се намалува или се на долната граница на нормалните, содржината гонадотропини се зголемува, а оштетен сперматогенезата во пост-пубертетски. Гинекомастија е присутен во околу една третина од случаите.
Присуството на тестиси и машки сексуалната диференцијација кај пациенти со 46, XX беше голема мистерија. Меѓутоа, парадоксот е разјаснета во рекомбинантна ДНК истражувања. Како што е покажано во студии со дефиницијата на полиморфизам должина ограничување фрагмент (RFLP), човек со кариотип 46, XX имаат еден Х хромозом од секој родител. За 80% од мажите имаат XX специфични за Y-хромозом ДНК сегмент на дисталниот кратката рака на Y-хромозом транслоцира на дисталниот дел на краткиот крак на X хромозомот на родител. Оваа транслоцира дел може да биде на различни должини, но секогаш се состои од SRY ген кој кодира фактор во формирањето на тестисите, и псевдо-автозомно дел Y-хромозом. Во 30-40% од случаите кај мажите дел транслокација 46, XX се состои од PRKX / PRKY, неодамна одреден ген протеин киназа, хомолошка на x- и y-хромозоми. Така, 80% од мажите XX размена гости XY делови во текот на мејозата клетки родител, со што се производство на два производи: Х хромозом генот SRY F и Y-хромозомот без генот (ако последниот роден девојка со XY-гонадална дисгенеза ). Помалку од 20% од машките со XX испитување откри не се протега на ДНК кои се специфични за Y-хромозом, вклучувајќи SRY ген и psevdoautosomnye делови Y-хромозом. Таквите XX, Y ДНК-негативни мажи се обично означени хипоспадија и може да има роднини со вистински хермафродитизам.
На фактот дека постои недостаток на машки XX специфични за Y-хромозом гени потврдува дека развојот на тестисите - и на тој начин машки диференцијација - може да се случи во отсуство на генот или гените Y-хромозом.

Ова може да биде резултат на:

1. мутации (активиран) или дуплирање "основните" автосомно ген вклучен во раз-ferentsirovke машки (т.е. SOX9);
2. мутации, бришења или ген аберации и деактивирање на Х хромозом, кој е стабилизатор на тестисите;
3. мозаицизам ограничено Y-хромозомите (м. e. присутна само во гонадите). Понатамошни студии се потребни за да се расветли патогенезата на машки диференцијација и диференцијација во 46, XX мажи без утврдени Y-Х-транслокација и без SRYgena.

Klinefelter синдром третман

лекови
Андроген дефицит се третира со тестостерон препарати. Кај пациенти со нарушување во однесувањето на дозата треба да се зголемува постепено, така што нема да предизвика агресија. Почетната доза на тестостерон enanthate или cypionate треба да биде 100 мг интрамускулно на секои 2-4 недели, а ако се толерира оваа доза може да се зголеми до 200 mg на секои 2 недели. Пациентите со содржината на андрогени, во близина на нормално, не може да бара андрогинот.

хируршки третман
Ако гинекомастија е значаен козметички проблем, изврши мастектомија.

Набљудување и прогноза
По почетокот на андрогинот терапија, пациентите обично се чувствувате многу подобро. Сепак, психо-социјални проблеми не може да се реши за да се компензира им треба помош терапевти. Животен век обично не е засегната.