Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Институт за онкологија. проф. НН Петров, Санкт Петербург

извор RosOncoWeb.Ru

Хронична миелоидна леукемија (CML) во фазата на стабилност harakterizuetsyamassivnoy проширување на миелоидна серија на клетки, зачувување на sposobnostk диференцијација и контрола преку цитостатици и mieloksana (Myleran), хидроксиуреа (Hydrea) и интерферон a (reaferon, realdiron, интрон velferon, Roferon et al.). Сепак, еден или друг начин, ХМЛ, и покрај понекогаш многу долго траење, уште yavlyaetsyaprintsipialno неизлечива болест поради појава во razlichnyesroki (во просек од 3 години од почетокот) на кризата експлозијата, protekayuschegopo тип на акутна леукемија (миелоидна или лимфобластна) и trebuyuschegospetsialnogo третман. Во олицетворение миелоидна бластна криза (primernou 2/3 пациенти) одговор на индукциона хемотерапија е vsego20%. Кај пациенти со лимфоидни (лимфобластна) тип vstrechayuschimsyav просек 1/3 од одговорот на хемотерапијата достигне 50%, noremissii тоа е исклучително краткотрајни.

Всушност, само алогена трансплантација на коскена срцевина (stvolovyhkletok) се смета од страна на далеку најефикасен начин lecheniyaHML првенствено бластна криза, но излегува vozmozhnoytolko во 20-25% од пациентите (возраст фактор, избор adekvatnogodonora, економски проблеми, и др.). Сепак, дури и метод на лекување prietom стапка на преживување бластна 5 години не е prevyshaet6% (Gratwohl А. et.al., 1996- Клифт R.A. et.al., 1996- DrukerB. Et.al., 2001). ruker Б. et.al., 2001). _ Клифт R.A. et.al., 1996- D_, дури и со овој метод на лекување бластна letnyayavyzhivaemost 5 не надминува 6% (_zhde вкупно бластна криза, nookazyvaetsya можно само во 20-25% од пациентите (возраст faktorIzucheniepatogeneza ХМЛ со долго познат фактот хромозомски narusheniypri наведените заболувања, имено конкретен резултат за откривање на somaticheskoymutatsii хромозомски транслокација помеѓу 9 и 22 oyhromosomami (9- 22), со доаѓањето на т.н. Филаделфија (Ph) хромозом, се случуваат во поголемиот дел од пациентите, кој се открива процесот chtoetot конјугиран од страна на формирање на протеини P 185 и p 210kak производи BCR-ABL ген со различни еден од наведените deystviem.Odin онкогени BCR-ABL протеинот P 210 се јавува во bolnyhHML 95% и 20% од возрасни акутна лимфобластична леукемија (ALL), P 185 ± околу 10 % во сите. двата химерична BCR-ABL протеинот obladayuttirozinkinaznoy активност, во кои, како што појасни obuslavlivaetih трансформирачки ефект врз способноста да се leykopoez eksperimenteindutsirovat CML во глувци.

На почетна обиди за корекција на молекуларна narusheniyv опишани како метода на терапевтски ефекти во CML yavilospolozhenie дека таа треба да се смета како prichinuvozniknoveniya CML, и на тирозин киназа активноста на BCR-ABL како proteinov- "цел" за интервенција farmakologicheskihagentov користење на инхибитори на тирозин киназа ензим. Еден од првите shagovv оваа насока беше направен во Yaish Ф. (1988) sintezirovavshimt.n. tyrphostins (tyrphostins) ingibitorovrazlichnyh како специфични тирозин кинази. Подоцна, во класата на 2-fenilaminopirimidinovputem скрининг врз основа на проучувањето на структурата за врзување на АТП radikalaproteinkinaz новиот лек е избран ПМГ 57.148, obladayuschiynaibolee изрече и селективно инхибиторна активност votnoshenii BCR-ABL протеин тирозин киназа (Anáfi М. et.al., 1993-Druker Б . et.al., 2001). Овој лек, подоцна преименувана СПИ 571 (сигнал Трансдукција инхибитор") (Glivec, Новартис, Базел) се најде во експериментот голем број се очекува својства kotoryemogli третирани со ниска токсичност како predposylkidlya итни клинички испитувања во ХМЛ.

На дрога СПИ 571, особено, инхибирана ин витро proliferatsiyukletochnyh линии позитивни за, инхибирана формирање BCR-ABL колонија на 92-98% на периферни крвни клетки и коскена mozgaot CML пациенти раст BCR-ABL-позитивни тумори inokulyatsiizhivotnym без да влијае на нормална структура и хематопоетски функција.

До денес (септември 2001 година) ги објави резултатите од студии dvuhklinicheskih на СПИ 571 во ХМЛ: во првата фаза, која започна во јуни 1998 година и заврши во мај 2000 година, и pilotnogoprotokola за втората фаза (април 1999-март 2000 година .), специјално provodivshegosyas вклучување на пациентите со ХМЛ бластна криза. Резултатите од овие issledovaniyvpervye објавени во 2001 година (Druker Б., Talpaz М. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et.al. Нов Engl Ј, Мег., Vol.344, # 14, 2001, стр. 1031-1037, 1038-1042).

Клиничките студии од I фаза врши во група од 83 е bolnyhHML бластна криза (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Дневни дози на дрога, даден орално, B14 подгрупи варира во широк граници: од 25 до 1000 mg / sut.vnutr со третманот во времетраење од 17 до 607 дена (310 дена srednem-). Во овие студии, како резултат на релативно мал toksichnostipreparata својата максималната толерирана доза не беше ustanovlena.Pri дози до 500 mg / ден. регистрирани и несаканите ефекти обично не надминува 1-2 степени и се состои од гадење (43%), мијалгија (41%), едем (39%), дијареа (25%), вртоглавица (20%), осип на кожата (19 %), повраќање (18%), тромбоцитопенија (16%), неутропенија (14%), артралгија (13%). Истовремено беше zaregistrirovanapolnaya хематолошки ремисија кај 53 од 54 (98%) пациенти, poluchavshihSTI 571 во доза од 300 mg / ден. или повеќе, со почетокот на одговор од првиот преку 4nedeli голтање. Во 29 од 54 пациенти (54%) imelmesto позитивни цитогенетски одговор, вклучувајќи 17 (31%) - vyrazhennyyi во 7 (13%) - целосна. За време на следење (17 до 468 дена, во просек - 265 дена), комплетна хематолошка ремисија sohranilisu 51 (96%) од 53 пациенти. Се препорачува за fazyterapevticheskaya II доза е решена да биде 400 mg / ден. peroralnobez сепарација.

Не помалку интересни се на резултатите од пилот issledovaniyapo Фаза II, спроведена во група од 58 пациенти (35 мажи и 23zhenschin од 24 до 76 години, просечната возраст - 48 години) во бластна криза на државата (во 66% од случаите - миелоидна, во 17% - лимфоидни или, исто така, 17% како акутна Ph-хромозом pozitivnogolimfoblastnogo леукемија). Услов за избор на пациенти sluzhiloobnaruzhenie Ph хромозом. Претходната неуспешен третман за леукемија povoduostrogo врши во 42% од пациентите со миелоидна tipomkriza и 70% - со лимфобластична. Повеќето пациенти (50 од 58) е добиена во СПИ 571 орално во доза од 400-500 mg / ден. (N = 17) или 600-1000mg / ден. (N = 33). Во вториот случај, дози 800-1000 mg / ден. 2 razdelyalisna прием. Дополнително се користи алопуринол. Скрши lecheniiosuschestvlyalsya само во коскената срцевина клеточна најмалку 10% од норма за зголемување на апсолутниот број на неутрофили >1000 1mm3 (без модификација на дози тромбоцитопенија).

Севкупниот одговор на третманот беше во Миелоидна Мозочен удар - 55% (21 од 38 пациенти), вклучувајќи: 19% (4/21), како комплетна ремисија на лимфобластична - 70% (14 од 20), вклучувајќи: 4 од 14 (28,5%) -C комплетна ремисија. Намалување на бројот на експлозии 50% или повеќе otmechenou 46 од 58 (79%) пациенти, почнувајќи веќе cherez1 недела забележани одговор.

На времетраењето на третманот се движи од 1-349 дена (vsrednem 74 дена). Релапсите се случи во 9 од 21 (43%) пациенти со mieloblastnymkrizom преку 42-194 (просек - 84) 7 пациенти со дневни следење опсег до 101+ 349+ дена останал во ремисија (5 bolnyhbyli исклучени од набљудувања). Кога лимфобластична retsidivyvoznikli мозочен удар 12 од 14 (86%) пациенти во период 42-193 дена (58 дена mediana-). Несакани ефекти беа малку поизразена отколку во претходната студија, но не се опасни по живот: neytropeniya3-4 степен - на 26-40%, тромбоцитопенија, 3-4 одделение - во 36-33% од пациентите без значително во зависност од дневната доза. Општа токсичност (степен 3-4), во прилог на хематолошки, се одржа во форма на гадење (55%), повраќање (41%), едем (41%), мијалгија (21%), дијареа (17%), осип на кожата (17 %), вртоглавица (10%) и анорексија (10%).

Целиот комплекс на истражување покажува дека STI571 несомнено е ефикасен лек за третирање на hronicheskogomieloleykoza во криза фазата стабилност и експлозијата, obladayuschimsposobnostyu на брзо враќање на молекуларната "дефекти"со регресија на клинички и хематолошки манифестации bolezni.Preparat СПИ 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya ефективен третман на хронична миелоидна леукемија во стабилноста фаза и blastnogokriza има капацитет за брзо враќање молекуларна"дефекти" со регресија на клиничката болест и gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya ефективен третман на хронична миелоидна леукемија во стабилноста фаза и blastnogokriza има капацитет за брзо враќање молекуларна"дефекти" со регресија на клинички и gematologiSTI 571prodlyaet животот на пациентите со ХМЛ не ја отфрли употребата на матични клетки autologichnoytransplantatsii. Сепак, таа се perspektivypovysheniya ефикасност кога се комбинираат со СПИ 571 t.k.preparat јасно се намалува бројот на експлозии во кои повеќе од 50%, 79% од пациентите, дури и во отсуство на забележливи obscheprinyatymkriteriyam ремисија. Врз основа на податоците на STI571 механизам на дејство, тоа не е повеќе од прашање на ефектот од можни literapevtichesky тоа со други малигни opuholyah.Tolko дека објавените информации во врска со забележително влијание СПИ 571u пациент со апсолутно неизлечива стромални тумор метастази zheludkas кои може да се припише на влијание на дрога c-kittirozinkinazu (Joensuu H. et.al., 2001). И покрај фактот дека selektivnostvliyaniya СПИ 571 на молекуларно ниво им овозможува на rasschityvatna широк спектар антитуморна активност иницирана klinicheskieispytaniya дрога кога туморите на други сајтови (raklegkogo, простатата, тумори на мозокот), vpolneopravdany.