Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

1 февруари
1.2. Механизми на карактеристичните својства neoplasticheskoykletki

Стекнување останатите својства, заедно со поврзани narusheniyamiv сигнални патишта кои го контролираат клетки како одговор на ekzogennyei ендогени регулаторни фактори. Клучна улога во нивната vozniknoveniiigrayut промени во регулацијата на клеточниот циклус, апоптоза, миграција, некои други основни процеси на клеточна активност.

1.2.1. Повреди на регулацијата на клеточниот циклус

Нарушувања на регулацијата на клеточниот циклус, како што придонесуваат vazhneyshihsvoystv неопластични клетки и во двата доволност proliferativnyhsignalah (намалена потреба за надворешни сигнали за иницирање одржи пролиферација) и неосетливост на раст supressiruyuschimsignalam. Покрај тоа, тие во голема мера се утврди geneticheskuyunestabilnost и оштетена диференцијацијата на клетките.

Набљудуваните неколку фази за време на подготовката на клетките да се подели и формирање од нив dvuhnovyh клетки - G1 фаза во која синтеза idetpodgotovka S фаза ДНК - ДНК репликација во текот на фазата на G2, која е подготовка за митоза, и, конечно, всушност mitoz- процесот на клеточната делба на две нови. Како резултат на docherniekletki веднаш може да влезе митотичното циклус во нови или vremennovyyti Нивни G0 фаза - фаза одмор. "мотор" kletochnogotsikla е секвенцијално активирање на последователни drugatsiklinzavisimyh кинази (Сл. 4). Секој циклин kinazpredstavlyaet holofermentny на комплекс се состои од sobstvennokataliticheskoy субединица (Cdk) субединица и регулаторни -tsiklina. Поврзување циклин киназа aktivnostCdk се зголемува и згора на тоа, ја одредува нивната локализација и изразување на секоја од циклините супстрат spetsifichnost.Uroven и, во помала мерка, Cdk, директно да се промени во одредени фази на клеточниот циклус. Така, приносот на клетките и фаза одмор во G1 фаза на влез се утврдува obrazovaniemkompleksov циклин D (D1-D3) со Sdk4 или CDK6 (во зависност ottipa клетки). Преминот од G1 во S поврзани за да формираат Sdk2 kompleksovtsiklina Е, итн Влез во митоза, на пример, поради obrazovaniemkompleksov Sdk1 (повеќе и повеќе заедничко име - Cdc2) со циклин B

Слика 4. Општи принципи на регулацијата на клеточниот циклус во normalnoykletke. Влез во циклус и тоа е определено напредување posledovatelnoyaktivatsiey различни циклин-зависни кинази (Cdk). Зголемување ihaktivnosti сигнали иницирана од страна на faktorovi интегрин раст рецептор (на рецепторот на екстрацелуларниот матрикс протеини) vyzyvayuschimislozhny каскада од настани доведува до активирање на MAP kinaz- група клучните регулатори Cdk. Централна улога во негативна regulyatsiirazmnozheniya клетки клетки играат инхибитори на циклин-зависните кинази (CKI) - протеини семејства и Ink4 CIP / Кип. За harakternyizmeneniya туморските клетки, што доведува до постојана стимулација tsiklinzavisimyhkinaz активност и супресија на функцијата инхибитори.

Покрај врзување со циклините, пакети izmeneniyamifosforilirovaniya нивната активност е регулирана од страна на одредени амино киселински остатоци (одговорен за takuyuregulyatsiyu и фосфатаза Cdc25 киназа CAK, Wee1) и врзување со т.н. CKI - инхибитори на Cdk. CKI група на протеини која се состои од две семејства. Претставници semeystvaCip / КИП (p21WAF1 / CIP1, p27KIP1 и p57KIP2) razlichnyekompleksy инхибираат Cdk2, одговорен за влез и напредување S faze.V помала мера тие го инхибираат активноста на циклин B / Cdc2, одговорен за влегувањето во митоза. Од друга страна, тие не го инхибираат, па дури и се активира комплекси на циклин D / Cdk4 (6) што работат во ranneyG1 фаза. членови на семејството Ink4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) директно да комуницирате со Cdk4 (6). Така, svyazyvayaCdk4 (6), кои се составени од активните комплекси со протеини и tsiklinomD Cip / КИП, тие се менува CIP / Кип протеин управува треба да биде на врзувањето за Cdk2. Затоа Ink4 зголемена активност на протеини, особено на тумор супресорните p16Ink4a, предизвикува и pryamoeingibirovanie активност комплекси циклин D / Cdk4 (6) и nepryamoeblokirovanie циклин E / Cdk2 и циклин A / Cdk2.

Принос летаргичен G0 фаза на клетката и неговото влегување во mitoticheskiytsikl инициран од страна на разни надворешни стимули, особено ocheredrazlichnymi лачат цитокини кои припаѓаат на gruppefaktorov раст. Покрај тоа, за повеќето типови на фисија normalnyhkletok исто така мора да vzamodeystviya специфични retseptorovkletki - интегрините - со одредени екстрацелуларниот матрикс протеини (фибронектин, колаген, и др.) Врзувањето на рецептори со svoimiligandami - фактори за раст и протеини на екстрацелуларниот матрикс индуцира автофосфорилација на интрацелуларни домени retseptorovi понатаму нивната интеракција со многу сигнализација belkami.Sledstviem ова е стимулација и активирање пресекуваат signalnyhputey т.н. MAP (митоген активиран протеин) киназа каскади. крајните производи на овие каскади - серин treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK и p38 - транслоцираат од цитоплазмата до јадрото, каде што тие фосфорилираат многу супстрати, кој на крајот води до активирање на циклин-зависни кинази vhodv е иницирана S фаза.

На ефектите од повеќето раст-инхибиција на фактори (цитокини tipaTGF-b, инхибиција контакт кога воспоставување на клетка-клетка контакт, оштетување на ДНК и други интрацелуларни нарушувања) е врз основа naaktivatsii инхибитори на циклин-зависни кинази (CKI) семејства Ink4i Cip / КИП, што доведува до апсење на клеточниот циклус во така nazyvaemyhchekpoyntah ( контролни пунктови, контролна точка). Во зависност од tiparost-инхибиторен ефект и молекули кои се вклучени во неговата детекција, постои клеточниот циклус во G1, S, фази G2 или vmitoze. Така, во задоцнување G2 поврзани со двете активирање CKI semeystvaCip / КИП, како и со зголемување на активноста на неколку други молекули ingibiruyuschihfunktsiyu циклин B / Cdc2, и да го прекине во митоза - со izmeneniyamiaktivnosti молекули, контролирање на хромозом кондензација и razdeleniesestrinskih хроматиди (слика 5. ).

Слика 5. За активирање на контролните пунктови на клеточниот циклус (назначено chernymipryamougolnikami) во различни раст-инхибиторен ефект.

Туморските клетки се карактеризираат со генетски промени кои предизвикуваат, од една страна, постојана стимулација на сигналните патишта aktiviruyuschihSdk4 (6) и Cdk2, а од друга страна - во кршење на начини peredachisignalov посредување за активирање на контролните пунктови, како одговор на растот ingibiruyuschiesignaly. Првиот вид на промена се случува главно во rezultateaktiviruyuschih мутации т.н. protooncogenes - пренос normalnyhkomponentov патеки на различни митогена сигнали (види секција II.2) и води кон самостојност во proliferativnyhsignalah, т.е. способноста на малигните клетки постојано се generirovatvnutri сигнализира да се репродуцира, нормално доаѓаат од vneshnihstimulov. Деактивирање пунктови обезбедување nechuvstvitelnostk раст инхибиторни сигнали, и генетската нестабилност поради дисфункција на т.н. chaschevsego тумор супресорните, за да се kotorymotnosyatsya и некои од CKI.

Со измените на регулацијата на клеточниот циклус и сродни narusheniyadifferentsirovki неопластични клетки. имплементација на програми bolshinstvadifferentsirovochnyh бара излез mitoticheskogotsikla клетки во фаза на застој (G0). Трајно дејство ритам razmnozheniyakletok и неосетливост на раст-инхибиторен цитокини се истовремено диференцијација индуктори (како kakTGF-b) често да доведе до блокада или нарушување protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Промени во морфологија и мобилни движење

Горните катови на сигналните патишта кои се активираат со врзувањето на retseptorovrostovyh фактори и интегрините со нивните лиганди, otvetstvennyza стимулација не само репродукција, но исто така и на движењето на клетките. Poetomumnogie на цитокини се митогени и motogenic (на пример, EGF, HGF / SF, PDGF, и др.). Активирање на Г-протеини semeystvaRas и phosphatidylinositol 3-киназа (PI3K), кој се наоѓа на peresecheniisignalnyh патеки од многу рецепторите доведува до зголемување на aktivnostikak MAP кинази - клучните регулатори на клеточниот циклус и malyhGTF az Rho семејство (Rho, RAC, Cdc42) игра централна Rolv реорганизација на цитоскелетот и за регулирање на движењето на клетките.

Сл. 6. На горниот кат на сигналните патишта активира retseptoramirostovyh фактори контролираат како репродукција и dvizheniekletok.

За туморски клетки, назначен со генетска варијација (aktiviruyuschiemutatsii рецептор на тирозин кинази, прото-онкогени семејството Rasi al -. Види секција II.2.), Stimulyatsiyutakoy да предизвика конститутивен сигнализација (Слика 6.). Резултатот е потенцијален povyshennymproliferativnym клетки со карактеристична морфологија промени зголемена способност да мигрираат и, следствено, да invazivnomurostu и метастази. А мобилен со ваквите промени, кои произлегуваат, на пример, како резултат на активирање на protooncogenes РАС, priobretaettakzhe и способноста да се произведе независно sekretirovatryad митогени и / motogenic вклучително VEGF (васкуларни Endotelial GrowthFactor), множење стимулирање на okruzhayuschihendoteliotsitov и насочени миграција, т.е. neoangiogenesis.

1.2.3. На недостаток на репликациски стареење (овековечувањето)

Познато е дека кога образован во витро човечки fibroblastyposle 60-70 поделби престане да се репродуцираат и да се запре, по можност во фаза на G1 од клеточниот циклус. Многу ретко, за една ќелија од неколку милиони евра да се случи spontannyemutatsii укинување на клеточниот циклус. Сепак potomkietoy клетки се делат околу 10 пати повеќе и svoerazmnozhenie повторно запре, а потоа постепено умираат. Првата станица беше именуван kletochnogotsikla "почетокот на кризата"Или stadiyaM1 и втората станица и клеточна смрт утврдени од страна на поимот челик"криза"Или чекор М2 репликациски стареење. Во polzutogo дека апсењето и клеточна смрт е поврзана со бројот на predshestvuyuschihkletochnyh поделби, а не само со астрономски време, provedennymvne организам во услови in vitro, покажува две gruppyfaktov. Прво, на фибробластите култури кои произлегуваат од embrionovili од млади луѓе, кризата се јавува подоцна отколку во kulturahfibroblastov добиени од постарите лица. Второ, ако чекор М1 donastupleniya не трансплантирани фибробласти, тие obrazuyutplotnuyu култура и, како резултат на инхибиција контакт, ostanovyatsyav G1. Во оваа состојба, тие можат да бидат работа доста долго време најмалку 2-3 месеци, а потоа, по трансплантацијата, повторно nachnutrazmnozhatsya додека додека по нивното 60-80 поделби. ETO додека нивните колеги, не престануваат нивната репродукција, uzhedavno починал. Така, астрономски време prebyvaniyav култура може да се зголеми и бројот останува непроменет kletochnyhdeleny пред кризата. Ако некој izbegayutkrizisa клетки (спонтана фреквенција на таквите настани е толку ниска chtoee дури и тешко да се открие, но некои манипулација sgenomom или изразување на одредени клеточни и вирусни onkogenovmogut значително да се зголеми веројатноста за овој настан), а потоа kletkimogut веќе се размножуваат на неодредено време. Ова се утврдува terminomimmortalizatsiya клетки, на пример, стекнување на бесмртноста.

основа преброим механизам ogranichiteltnogo determiniruyuschegoreplikativnoe стареењето на клетките е прогресивно ukorochenietelomer (краевите на хромозомите) како што е клеточната делба. DNKtelomer, што претставува повеќе од илјада повторувања geksanukleotidaTTAGGG, во силата на познати проблеми репликација завршува на линеарна ДНК се синтетизира не целосно, и на секој репликација чин t.e.posle секоја поделба клетки, теломерите се скратуваат. Soglasnotelomernoy хипотеза прогресивна telomere скратување privoditk дека тие стигнат до одредена критична траење од минимум кога сензорни системи почнуваат да ги препознаат како anomalnyestruktury ДНК и да предизвикаат клеточниот циклус, podobnotomu, како што е случај со ДНК-штетните ефекти. Imennoeto тоа би требало сега, и предизвикува фаза М1 replikativnogostareniya (почетокот на кризата). На нарушувања во сигнални системи со кои се утврдуваат мобилен апсење циклус, со ukorochennymitelomerami клетки ќе продолжи да се подели до теломерите prakticheskine исчезне и да престане да ги извршува своите функции, т.е. predotvraschatrekombinatsii и згрутчување на хромозоми. Тогаш хромозоми изгуби svoyutselostnost и да дојде на т.н. генетски катастрофа, или чекор М2 репликациски стареење (Слика 7).

Сл. 7. telomeric механизам на репликациски стареење на човечки клетки

На отсуство на туморните клетки во човечкиот репликациски стареење (овековечувањето) се должи на вклучување на посебни mehanizma.V што е врз основа на способноста на специфични ензимски telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye telomeric се повторува и podderzhivattakim начин постојана нивната должина. Теломераза составен од neskolkihsubedinits вклучувајќи RNA дефиниција и терт (теломераза реверзна транскриптаза), која е на реверзна транскриптаза кој синтетизира DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotide од даден дефиниција РНК. Predpolagaetsyasuschestvovanie и други т.н. ALT (алтернатива) механизми podderzhaniyadliny telomere врз основа на ДНК хомологна рекомбинација изразување telomer.Vklyuchenie TERT, каталитички подгрупата на теломераза е предизвикана од промена во изразувањето на одредени онкогени (види дел II.2) или тумор супресори. Така, тоа може да биде vyzvanoaktivatsiey онкоген Myc и инактивација на тумор supressorar53. Покрај тоа, значителен придонес е направен за да овековечување нарушувања neoplasticheskihkletok на безбедносни механизми osuschestvlyayuschihostanovku нарушувања на клеточниот циклус на ДНК структура во chastnostipri исчезнувањето на telomeric повторувања (види. Дел 1.2.1).

Под нормални услови на ин витро култивирање во некои tipahkletok лице, на пример во епителните клетки, е забележан во поделби 10-15 ostanovkakletochnogo циклус - т.н. фаза М0 replikativnogostareniya. Таквите станица не е обврзана, очигледно со izmeneniemdliny теломерите, како што е определено со активирање на CKIs, во chastnostip16INK4a, како одговор на некои интрацелуларни промени vyzyvaemyeneadekvatnostyu услови in vitro. Од фаза М0 во keratinotsitahili млечни епителните клетки може да се промени кога фибробластите kultivirovaniiih на супстрат во средина без серум, но со dostatochnymsoderzhaniem сет на дефинирани фактори на раст. Слична situatsiyanablyudaetsya во културите на фибробласти и други клетки на глодари, кои влегуваат во поделби криза 10-15 ин витро nesmotryana многу голема должина теломерите и теломеразата активност висок огромното мнозинство на клетки. Како и во случајот epitelialnyhkletok човек во клетките глодар криза може да predotvraschenpodborom соодветни услови култура (дефинирани dlyakazhdogo клеточен тип екстрацелуларниот матрикс и сет на цитокини), го прави возможно за она што тој го нарекува "културен шок"(Културен шок). Така, неодамна откри chtou мобилен глодар, што е спротивно на човечки клетки, има mehanizmapodscheta бројот на поделбите (т.е. како што првично immortalizovanyblagodarya конститутивна активност на теломераза, должината на теломерите podderzhivayuscheydovolno големи), и нивните репликациски стареење predstavlyaetsoboy артефакт поврзани со несоодветни услови во vitro.Opisannye порано настани нанесување овековечувањето fibroblastovgryzunov (инактивација на p53 на тумор супресорните, pARF) или otmenufazy М0 во човечки епителни клетки (деактивирање на puholevyh supressorovp16Ink4a, PRB) спречување активирање на мобилните контролни пунктови tsiklav одговор на интрацелуларни промени кои се акумулираат во nepravilnomkultivirovanii клетки. Покрај тоа, тие може да го откаже induktsiyuterminalnoy диференцијација фактори серум rogatogoskota големи, што е причина за artefactual stareniyanekotoryh репликациски типови на клетки, како што се олигодендроцитите стаорци и shvannovskihkletok.

1.2.4. Промени во регулирањето на апоптоза

Апоптоза е предизвикана од различни сигнали како fiziologicheskimi- израз специјални убиец цитокини gormonalnogostatusa промени (циклична ремоделирање на ендометриумот, тимусот vozrastnayainvolyutsiya et al.) И nonphysiological - штета razlichnymivnutrikletochnymi или негативни usloviyami- недостаток на фактори за раст, оштетување на ДНК, хипоксија, итн .Во регулирање на апоптоза се две главни фази: почетната фаза (одлука) и на фазата на извршување (извршување). Poslednyayaosuschestvlyaetsya со активирање на каспаза - семејство tsisteinovyhproteinaz поделат нивните супстрати на салда aspartatovoykisloty. Раскинувањето на каспазите 3, 6, 7 (т.н. ефекторни каспаза или kaznyaschie) голем број на клучни подлоги, особено ingibitorovnukleaz, lamins - нуклеарна и цитоскелетните протеини итн privoditk ДНК фрагментација и уништување на клетките. Каспазите присутни во proenzimov форма vtsitoplazme и активира за да се целосно funktsionalnyhproteaz proenzima со расцеп на големи и мали subedinitsyi понатамошно расцепување на овие N-терминалниот домен. Потоа subedinitsysobirayutsya во активна олигомери. Разделување procaspases може osuschestvlyatrazlichnye протеази, вклучувајќи и други каспази.

Постојат две фундаментално различни сигнални патишта, активирање на ефектор каспазите privodyaschihk 3, 6, 7 (Сл. 8). Еден initsiiruetsyasvyazyvaniem специфични убиец лиганд (Fas-лигандот, TNF-Au et al.) На своите рецептори, т.н. смрт рецептори, што предизвикува вработување да ги адаптер протеини и procaspases особено прокаспазата 8 (за повеќе детали -. Види дел Nedospasova). агрегација прокаспаза 8 молекули доволно за да се initsiirovatih autoprotsessirovanie (разделување), како и формирање на активни formkaspazy 8, кој пак процеси на formeffektornye кон активни каспази.

Сл. 8. Двете главни начини за да се активира каспазите и индуцира апоптоза.

Во алтернативен начин за индуцирање на апоптоза igrayutmitohondrii клучна улога, така што тоа се нарекува митохондријалната патека. Се initsiruetsyaglavnym поинаков начин штетните влијанија vyzyvayuschimiuvelichenie митохондријалната мембрана пропустливост и родот во tsitoplazmuryada митохондријални протеини, особено цитохром C протеин kotoryysvyazyvaetsya Apaf-1, и тоа што промовира формирањето oligomerov.Eto предизвикува регрутирање obrazovavshiysyakompleks молекули на про-каспаза-9 во возврат, нивните агрегација формирање autoprotsessirovaniei на активни каспаза-9 комплекс. На следниве etapeproiskhodit регрутирање на комплексни молекули на прокаспаза-третина од нивната protsessirovanie да се активни форми кои се скрши klyuchevyemisheni и да предизвикаат апоптоза. Забележете дека istressy штета доведува до неуспехот на митохондријални цитохром C не е само, но неколку други молекули, особено протеаза AIF (ApoptosisInducing фактор). АИФ, исто така, го стимулира индуцирање на апоптоза rasscheplenieryada нуклеарна протеини kaspazonezavisimym начин. Така mitohondrialnyyput индукција на апоптоза вклучува неколку независни механизми (Сл. 9). Така, постои интерактивни регулирање на сигналните патишта активира смрт рецептори и штетните ефекти (сл. 8). Така, активирање на каспаза 8 retseptorovsmerti активација предизвикана не само што директно се активира ефекторните каспази, noi индуцира зголемување на пропустливост на митохондријалната membranyi регулаторни активирање на каспаза 9. Од друга страна, кога povrezhdeniyahi стрес може да се забележи зголемување на изразување Fas рецепторот и смрт-убиец / DR5. Така, проапоптотичките сигнали се засилуваат, кој им овозможува со сигурност да се постигне саканиот ефект.

Сл. 9. механизми на митохондријалната индукција на апоптоза.

Клучна улога во регулирањето на митохондријалната пермеабилност membranydlya цитохром c и АИФ игра BCL2 семејството на протеини и podrazdelyayuschiesyana неколку подфамилии имаат или проапоптотски или анти-апоптотичен активности. Се претпоставува дека antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, et al.), Локализиран во мембраните на митохондриите, затворени канали преку кои tsitohromaS излез и АИФ. Pro-апоптотичен молекули (Bax, лош, итн.) Apoptogennyhsignalah кога е поместен од цитоплазмата на митохондријалната мембрана, каде што протеинот во интеракција со интегрален надворешниот mitohondrialnoymembrany VDAC, го стимулира отворањето на канал преку кој, во chastnostisekretiruetsya цитохром C. Покрај тоа, подфамилија протеини Bax протеин obrazuyutgeteromernye комплекс на BCL2, Bcl-X, кои може otkryvaetzakrytye на овој канал.

За туморски клетки, назначен генетска промена veduschiek слабеење и на индукција на апоптоза патишта. Значи, ги zakonomernoobnaruzhivayutsya:

губење на површината изразување на клеточна смрт на рецепторот на Fas;

нарушувања на апоптотичен сигнал до митохондриите (на пример, во инактивација на тумор супресори p53 и PTEN);

инхибиција на митохондријалната мембрана пропустливост за tsitohromaS и АИФ, се должи на промените во изразување на BCL2 семејството на протеини;

Блокирање на активирање на ефектор каспазите (на пример, potereekspressii Apaf-1 протеин како што е резултат на неговата ген метилација);

остар намалување на живот на каспазите, бидејќи на нивните врзување sbelkami IAP-и (инхибитори на апоптоза), чијашто експресија povyshaetsyavsledstvie активирање на прото-онкогени Ras, PKB / Akt (види. секција II.2), или деактивирање на супресорен PTEN на туморот

1.2.5. генетската нестабилност

Генетската нестабилност - е да се зголеми веројатноста за обезбедување vozniknoveniyai меѓу различни клеточни лози izmeneniygenoma. Важноста на оваа функција стекнување zlokachestvennoyopuholi да се формира како резултат на фактот дека оваа генетска нестабилност, заедно со постојано постигнување избор, да обезбеди акумулација во odnoykletke повеќе мутации во онкогени, тумор supressorahi други гени пренесува мобилен агрегат бара dlyaobrazovaniya тумор својства. Генетската нестабилност populyatsiyopuholevyh клетки се состои од четири главни видови на проблеми:

а) намалување на верност на генетски информации, имено, намалување на точност на репликација на ДНК и сегрегација за време на митозата hromosomvo;

б) нарушувања во поправка системи или грешки оштетување на ДНК соочиле за време на неговото репликација;

в) функција на слабеењето на контролните пунктови на клеточниот циклус, aktiviruemyhv одговор на ДНК оштетување или структура во mitoticheskoykletke вретено, при што ќелијата покрај прекини во ДНК или ќе го измени бројот на хромозоми, продолжува да се делат и размножуваат chisloanomalnyh потомци;

г) ублажување на индукција на апоптоза, а со тоа делење kletkis генетски нарушувања не се убиени, и преживее.

Земени заедно, овие нарушувања обезбедува povyshennuyuchastotu појавата на различни генетски промени и одредување на бројот на мобилни генерации.

Намалување на точноста на репликација на ДНК во малигните клетки svyazanos зголемување на синтезата и активноста во нив т.н. nizkotochnyhpolimeraz, особено ДНК полимераза-б, кои нормално ispolzuetsyalish за брза поправка на масивни оштетување на ДНК (osnovnuyurol во репродукцијата на ДНК игра прецизност ДНК полимераза-г). Зголемено ниска струја ДНК полимеразите б, е и сор. mozhetbyt предизвикани од изразување на голем број на онкогени, на пример, BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom соодветна поделба за време на митозата поради изменето mogutproiskhodit neniya бројот и структурата на centrosome организација ilitsentrov микротубулите: во туморските клетки neredkoobnaruzhivaetsya повеќе од две центрозоми, што доведува до појава и mnogopolyarnymmitozam aneuploid варијанти nepravilnymchislom хромозоми. За да се зголеми бројот на центрозоми во ќелија privoditaktivatsiya РАС онкоген и инактивација на тумор супресорните p53, APC или BRCA1. Останатите компоненти на генетски nestabilnostineoplasticheskih клетки - нарушување на ДНК поправка системи, деактивирање на контролните пунктови на клеточниот циклус и слабеење induktsiiapoptoza - дискутира во други делови.

Во последниве години стана јасно дека зголемување на варијабилноста populyatsiyopuholevyh клетка се поврзани не само со генетски промени остар забрзувањето poyavleniyaistinnyh (генетски мутации, рекомбинација и анеуплоидија al.) Но, со значително зголемување на малигните клетки veroyatnostivozniknoveniya т.н. епигенетските izmeneniy.V основа на таквите промени и реконструкцијата на хроматинот структура се должи на промени во ДНК метилација на цитозин и / или atsetilirovaniyagistonov. Како резултат на тоа, изразот потиснување на odnihgenov и / или зголемена експресија на други гени, со соодветно harakternyhdlya на клетките на туморот ДНК метилација процеси нарушувања odnovremennomozhet се разликуваат неколку сто генска транскрипција

заклучок

Значи карциногенезата - е мулти-чекор процес nakopleniyamutatsy и други генетски промени кои водат до narusheniyamregulyatsii клеточниот циклус, апоптоза, диференцијација, dvizheniyai морфогенетските реакции на ќелијата, како и tselostnostigenoma контрола. Сето ова, пак, се грижи за стекнување kletkoyi неговите потомци број на имот, како што се самодоволност во proliferativnyhsignalah, зголемување на способноста миграција, nechuvstvitelnostk раст-инхибиторен ефект, отсуството на репликациски стареење, зголемување на одржливоста под неповолни услови на амбиентот или интрацелуларен штета, генетската нестабилност al. со кои се утврдуваат неопластична трансформација и прогресија dalneyshuyuopuholevuyu. Клучна улога во појавата на малигните клетки играат ukazannyhsvoystv повреда на прото-онкогени функција (види. Дел II.2) и тумор супресори. Истражување poslednihlet можно да се идентификуваат сигнални патишта kontroliruemyebolshinstvom на овие гени. Се покажа дека многу од нив reguliruyutaktivnost на ист начин на различни пренос подови signalov.Okazalos, исто така, дека некои од овие сигнални патишта во регулирањето на odnovremennovovlecheny неколку важни физиолошки protsessov.Naprimer, активирање на прото-онкогени семејството и regulirumyhim РАС сигнални патишта не само што ја стимулира клеточната пролиферација, но, исто така, предизвикува промени во обликот и подвижноста на клетки, и во nekotoryhkletochnyh контексти - и сузбивање на апоптоза. Од друга страна, некои од производите на тумор супресорните и protoonkogenovyavlyayutsya точки на пресек на различни сигнални патишта. Така, p53, активирање во одговор на различни штетни и stressovyevozdeystviya се поврзува со различни цели и kontroliruetapoptoz, промоција на клеточниот циклус, стабилност геном, локомоторниот одговор и клеточната диференцијација. Оттука stanovitsyaponyatnoy честа појава на p53 и РАС гени samyhraznyh промени во тумори - тие им овозможуваат на мутации истовремено pridatkletke неколку особини кои се утврди прогресија на туморот.

Во исто време, за голем број на тумори, а особено dlyaleykozov, назначен генетски промени кои се случуваат tolkopri оваа болест. Овие првенствено вклучуваат hromosomnyetranslokatsii кои се движат прото-онкогени и / или тумор супресорните друго место на геномот. Специфичноста на овие промени може да bytobuslovlena број на причини: а) зголемување на веројатноста nekotoryhgeneticheskih преуредувања во одредени типови на клетки (на пример, MYC protooncogene соединение со имуноглобулин гени yavlyaetsyazakonomernoy грешка ген имуноглобулин преуредување во Б-лимфоцитите hodedifferentsirovki - детали видете го делот II.2) - б) ткиво специфични. израз шема или активност opredelennyhonkogenov / тумор supressorov- в) потребата priobreteniyaraznymi типови на специфични групи на биолошки клетки x својства обезбедување на нивната малигнитет. Веројатно tkanespetsificheskihmehanizmov студија карциногенезата наскоро ќе биде еден од naiboleeburno развој области на онкологијата.

Препорачано четиво

1. Kopnin БП Цел на дејствување на онкогени и тумор супресори: клучот за разбирање на механизмите на карциногенезата база (ревизија). Биохемија, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Столбовите на рак. Мобилен, 2000.100, 57-70.

3. Sherr C.J. Клеточен рак на циклуси. Наука, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr C.J. Предавање Pezcoller: Cancer Cell Циклуси Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689-3695 ..

5. Sherr C.J., Робертс J.M. Cdk инхибитори: позитивни и negativeregulators на G1-фаза прогресија излечиме Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Сигнал трансдукција: повеќекратни патишта, multipleoptions за терапија. Матични клетки, 2001, 19, 295-303.

7. Шварц M.A., Барон В. Интеракциите помеѓу митогена стимулација, или, илјада и една врски. Дет. Opin. Мобилен Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen P., Хантер Т. Онкогените киназа сигнализација. Природата, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers К., Assoian R.K. Интегрирањето на MAP киназа signalinto машини на клеточниот циклус на G1 фаза. BioEssays, 2000, 22, 818-826.

10. Еван G.I, Vousden K.H. Пролиферација, клеточниот циклус и рак apoptosisin. Природата, 2001, 411, 342-348.

11. Зелена D.R. Апоптотичките патишта: патиштата во пропаст. Мобилен, 1998,94, 695-698.

12. Зелена D.R. Апоптотични патишта: хартија обвива камен отапува scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Биохемијата на апоптоза. Природата, 2000.407, 770-776.

14. Datta, С. Р., Brunet, А. & Гринберг, М. Д. Cellularsurvival: пиеса во три Akts. Гените Дев., 1999, 13, 2905-2927.

15. Стамболиќ, В., Мак, Т. В. & Woodgett, Ј Р Modulationof мобилните апоптотична потенцијал: придонеси за oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Шмит C.A., Лоу S.W. Апоптоза и терапија. Pathol Ј., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. На возраст од рак. Природата, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr C.J., DePinho R.A. Мобилни стареење: Митотичниот Clockor Културен шок? Мобилен, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J.W., Рајт D.E. Кога теломерите важно? Наука, 2001, 291, 839-840.

20. Енвер Т., Гривс М. Loops, лоза, и леукемија. Мобилен, 1998, 94, 9-12.

21. Жу, Л. & Skoultchi, А. И. Координативното мобилен proliferationand диференцијација. Дет. Opin. Женет. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo А., Karpanen Т., Alitalo K. механизми на angiogenesisand нивната употреба во инхибиција на раст на тумор и metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122-6129.

23. McClatchey A.I. Моделирање метастази во глушец. Онкоген, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Генетски instabilitiesin пациентите со рак. Природата, 1998, 396, 643-649.

25. Размисли B.A.J. Рак генетиката. Природата, 2001, 411, 336-341.

26. Греј, Ј В. & Колинс, промени C. геном и ген expressionin човечки цврсти тумори. Карциногенезата, 2000, 21, 443-452.

27. генетска основа на рак кај човекот. Фертилитет Vogelstein Б., Kinzler, K.W. McGraw Hill, Њујорк, 1998 година.