Терапија-хепарин, поткожно и интравенска и аспирин во нестабилна ангина: рандомизирана споредба

   Интравенска инјекција на хепарин се користи за контрола ishemiimiokarda кај пациенти со нестабилна ангина. Ние postavilipered задача да утврди како ефикасно да се umenshatishemiyu инфаркт, субкутано на хепарин.
343 од 399 пациенти со нестабилна ангина набљудување nahodilispod за 24 часа. 104 од нив беа nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu конвенционален третман и биле вклучени рандомизирана, мултицентрична студија. 37 пациенти bylinaznacheny хепарин инфузија (парцијално тромбопластинско vremyav 1,5-2 пати поголема од оригиналот), 35 пациенти примиле podkozhnyeinektsii хепарин (дозата се избрани со цел да chastichnoetromboplastinovoe време беше 1,5-2 пати поголема од оригиналот) i35 пациенти - аспирин ( 325 mg на ден). Сите пациенти примале третман dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse. По вклучувањето во issledovaniepatsientov беа забележани за 3 дена. Примарната konechnoytochki беше усвоен намалување на миокардната исхемија дефинирани naosnovanii број на удари, асимптоматски epizodovD p-исхемија во текот на денот. 1 недела и 1 месец podytozhivalipristupy ангина и други клинички настани (миокарден инфаркт, реваскуларизација, и смрт). Аспирин не е okazyvalznachimogo ефект врз фреквенцијата на исхемија на миокардот. Во pervyh3 дена на позадина инфузија и поткожна администрација на хепарин otmechalosdostovernoe намалување на фреквенцијата на напади на ангина (во srednemsootvetstvenno 91 и 86 ° O), асимптоматска исхемична епизоди (sootvetstvennona 56 и 46%) и вкупното времетраење на исхемија (66 и 61%) во comparisonwith како на денот на влегувањето во студијата, а пациентите poluchavshihaspirin (стр < 0,001 для всех различий).
Поволните ефектот на хепарин беше ochevidnymv период на следење. Имаше само neznachitelnyekrovotecheniya. Поткожна администрација на хепарин страница effektivnokontrolirovat миокардна исхемија кај пациенти со нестабилна ангина.

воведувањето

   Интравенски хепарин е vysokoeffektivnymmetodom следење миокардна исхемија кај пациенти со нестабилна ангина [1, 2].
Континуирана интравенска администрација на хепарин не е секогаш возможно мали болници се наоѓа во руралните области, дома Илина пациентот, како таков третман бара spetsialnogooborudovaniya (инфузија пумпа) и темелно monitorirovaniyasvertyvaemosti крвта со одредување делумно tromboplastinovogovremeni (ПЗЗ). Субкутана администрација на хепарин лесно изводливо, не бара употреба на пумпи и кога правилно се извршува daettakoy исто антикоагулантниот ефект (вредности во granitseffektivnosti ПЗЗ), како и хепарин инфузија [3]. При лекување на venoznoytromboembolii поткожна администрација на хепарин може да биде zheeffektivnym како што се инфузија, кои се помалку чести крварење [3, 4]. Поткожна администрација на ниска доза на хепарин страница predotvratitretsidiv пациенти ангина по отпуштањето од болница [5] и може да се користи за терапија долго просечната времетраењето на третманот [6, 7]. Целта на нашето истражување - opredeliteffektivnost поткожно хепарин, хепарин инфузија и примање, аспирин кај пациенти со огноотпорни нестабилна ангина.

Пациентите и методи

пациенти

Студијата вклучува пациенти со нестабилна ангина (типична болка во градите, забележани сами или voznikayuschayapri минимален напор, во комбинација со реверзибилен ST-сегмент елевација iliugneteniem најмалку 0,1 mV во 80 ms posletochki J или една епизода на болки во градите за време концентрација syvorotkekreatinkinazy помалку од два пати од горната граница на нормалата) .u сите пациенти имале епизоди на болка за 24 часа во болница poslepostupleniya. Критериумите на кои nekotoryepatsienty беа исклучени од студијата, презентирани во Маса. 1. Сите пациенти биле третирани орално ублажен аспирин (325 mg на ден), izosorbidadinitrat (40 mg на ден и повеќе), Нифедипин (40 mg на ден и повеќе) и во отсуство на контраиндикации метопролол (200 мегавати на ден).

Табела 1. Карактеристики на пациентите

Други лекови кои влијаат на коагулација, нестероидни protivovospalitelnyepreparaty, орални антикоагуланси, дигоксин и antidepressantybyli исклучени. Доколку е потребно лекови врши diureticheskimii антихипертензивни лекови. Третман започнале пред рандомизација, продолжи до крајот на периодот на студирање. Ако се случи болка во градите sohranyalasili постојано се администрира сублингвалните нитрати или vypolnyalivnutrivennye инфузија на нитроглицерин.
По 1 ден третман protivostenokardicheskogo започна 24 chasovoystartovy период во кој monitorirovaniepo Холтер.
Сите со нестабилна ангина се хоспитализирани 399patsientov. 56 пациенти биле исклучени пред почетокот на периодот за лансирање (см. Табела. 1) И 343 пациенти даде информирана согласност за учество во студијата. Во kontsestartovogo период, само оние пациенти (108 луѓе, или 26%) кои се регистрирани најмалку 3 епизоди на исхемија на време Холтер мониторинг или документирани pristupstenokardii 1 беа вклучени во студијата и по случаен избор. Vse3 групи беа споредливи во однос на основните карактеристики (Табела 2).. 

Табела 2. Демографски, клинички карактеристики на студијата групи iangiograficheskis

Дизајнот на студијата, крајната точка и лекување

Студијата беше проспективна рандомизирана и mnogotsentrovym.Posle 1 ден start-up период, пациентите биле рандомизирани во групи од 3 третман. Терапијата се врши во рамките на студијата, што се врши за 3 дена под постојана контрола elektrokardiograficheskihparametrov. Follow-up е 1 месец. По 3 дена од денот на lecheniyavopros доза од овој лек е оставена на дискреција на meditsinskogopersonala: дозволено да се запре третман или да се намали дозата, промена odnakonelzya претходно беше назначен protivostenokardicheskoelechenie. Сумираше резултатите од страна на крајот на третиот ден на набљудување, преку 1ned и 1 месец по рандомизација.
Примарната цел беше донесена umenshenieishemii инфаркт утврдува врз основа на бројот на удари, од вкупниот број на епизоди на исхемија (ангина плус epizodybessimptomnoy исхемија) и исхемија вкупно времетраење (минути на ден) за 3 дена Холтер мониторинг од страна на. Пациентите биле следени месеци по рандомизација prietom настапи на повторувачки ангина пекторис (дефинирани како bolv на дојка во комбинација со исхемични промени сегмент во ST-T naelektrokardiogramme (ЕКГ) кои произлегуваат покрај максимално intensivnomuprotivostenokardicheskomu третман), миокарден инфаркт, smertelnyeiskhody, процедури реваскуларизација на коронарна садови ( chreskozhnayatranslyuminalnaya ангиопластика или коронарна артериска бајпас хирургија).
По рандомизација, пациентите примале Heparia (ilivnutrivenno субкутано) или аспирин. употреба на аспиринот беше забрането, ако пациентите примени хепарин, но препорачливо особено ако го geparinoterapiyuprekraschali.
Кога се дава интравенозно, почетната доза на хепарин sostavila5000 ме- потоа воведе 1000 ME хепарин на час, назначена со тоа, dozupodbirali со цел да се PTT 1,5-2 пати на nachalnyeznacheniya. ПТТ не беше измерена два пати дневно (во 8 и 18 часот). Во текот predyduschihissledovany ние се утврди најпогодни доза на хепарин администрација dlyapodkozhnogo во зависност од телесната тежина и пол patsienta.Podkozhny на хепарин (Calciparina, Italfarmaco, Милан, Италија) vvodilikazhdye 8 часа. Машките пациенти кои имаат телесна тежина bolee65 кг, беа спроведени 10 000 МЕ , мажите со телесна тежина помала од 65 kg po7500 Me. Жени кои имаат телесна тежина на од 65 до 90 кг, 7500 vvodilipo ME, 90 кг од 10 000 ME, најмалку 65 kg-5000 ME.Pervoe поткожна администрација на хепарин беше врши истовремено svnutrivennoy болус инфузија составни како и во bolnyh1-втората група, 5000 МЕ.
ПТТ не беше измерена пред хепарин, а потоа на секои 2 часа, додека denza дневни инјекции. Ако ПТТ надмината првичната znacheniyabolee од два пати, на следната доза на хепарин бил администриран за 3 ч pozzhe.Esli ПТТ надмина првичните вредности помалку од 1,5 пати, ocherednuyudozu администрира пред 2 часа, а потоа - со интервал од 8 ch.Algoritm хепарин прилагоди терапевти klinicheskogotsentra.
Ублажен аспирин беше спроведено на 325 mg на ден.

мерење

Миокардна исхемија е откриен од страна на Холтер мониторинг, извршени за време на почетниот период и во следните 3 dneylecheniya. Само расте сегментот ST (> 0,1 mV) се протега најмалку 60 s, се смета за знак ishemiimiokarda. Миокарден инфаркт беше дијагностицирана карактеристика врз основа на присуството на болка во градите што не беше можно со користење kupirovats нитроглицерин во комбинација со нови segmentaST Промената-T победа изглед на забите П [8] и нова двојно зголемување на првичниот содржина urovneykreatinfosfokinazy MB изоензими повеќе од 10%. Во првите денови од третманот techenie3 снимен ангина, исхемија epizodybessimptomnoy и вкупното времетраење на исхемија кај techeniednya. Сите записи Холтер веднаш видени terapevtamiklinicheskogo центар, кој не е познато што naznacheno.Zatem третман евиденција беа испратени на фокусна точка, каде што им беше дадена конечна оценка prosmatrivalii три прелистувачот, исто така informirovannyhotnositelno терапија.
Од 4-ти до 7-от ден на бројот на регистрирани dokumentirovannyhpristupov ангина, се случи по postoyannogomonitorirovaniya престанок. Почнувајќи од 2-ри недела на бројот на напади registrirovaliezhenedelno пред истекот на 1 месец. Фиксна како sluchaiinfarkta смртни случаи инфаркт и процедури реваскуларизација.
Сите пациенти биле подложени на коронарна ангиографија [9, 10] .Krovotecheniya следи клинички и со seriynyhopredeleny хемоглобинот и хематокритот. Schitalisintrakranialnye тешка крварење или хеморагии што доведува до намалување на хематокрит до 10% или повеќе.

статистичка анализа

Врз основа на податоците добиени во нашето претходно issledovatelskoygruppoy, очекуваме кумулативниот ниво што е еднакво на tremepizodam исхемија дневно, времетраење на исхемија е 30 Mingwei ден за start-up период и дека и двете од овие параметри snizyatsyana 15% при користење на аспирин. За да zafiksirovatsnizhenie податоци вредности за 50% при користење на хепарин neobhodimobylo вклучуваат во секоја група најмалку 35 пациенти. Analizpo крајната точка беше изведена од страна на независен biostatistical tsentromposle како регистрација е завршен.
Имаме анализирани настаните врз основа на "намера да се лекува".Byl исто така, врши секундарна анализа на резултатите, zaregistrirovannyhposle прекин на терапијата пациентот е предмет на истражување (анализа на ефикасност).
Ние се користи за анализа на варијанса на резултатите од повторените izmereniys одделни градежни планови да се идентификуваат разликите истражување mezhdudnyami. За споредба, добиени во techenie1 на денот резултати, што се користи униваријантна анализа, пред да vgomogennosti варијации со помош на тестот Левин [11]. Mnozhestvennyesravneniya помеѓу третираните групи се врши со помош на тестот Tukey. Процентот на пациенти кои имале релапс на ангина, во споредба Фишер тест и тест posredstvomstrogogo c². Резултатите се прикажани како средни вредности. кога p < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

резултати

миокардна исхемија

    По рандомизација, 37 пациенти (група 1) е добиена infuziigeparina, 35 пациенти (група 2) и 36 на хепарин субкутано (група 3) - аспирин. За време на почетниот период (ден 1) byligomogenny група од страна на бројот на удари, асимптоматски epizodovishemii и вкупното времетраење на исхемија (Табела 3).

Табела 3. Исхемична epizodm и вкупно prodolzhitelnostishemiiмиокардот во текот на набљудувањето

Значењето на разлики во споредба со периодот на отпочнување: * P< 0,01, +p < 0,005.
NS- разлики се статистички значајни.

   Аспиринот немаше значително влијание врз pristupovstenokardii вкупниот број и времетраење на исхемична епизоди на исхемија (-28 стапка, -8 -6%, сите разлики не се статистички значајни, см. Табела. 3). Во контраст, се против, интравенска и субкутана администрација geparinaotmechalos значително намалување на бројот на ангина напади (sootvetstvennona 91 и 86%), асимптоматска исхемична епизоди (56i на 46%) и obscheyprodolzhitelnosti исхемија (од 66 и 61%) во споредба со startovymperiodom (p < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 за двата режими, см. Табела. 3).

Ангина и други настани во periodposleduyuschego набљудување

  По прекинувањето на континуирано Холтер мониторинг, 24 (65%) пациенти продолжиле да примаат инфузија на хепарин, 27 (77%) - хепарин субкутано и 28 (78%) - аспирин за уште 4 дена. принципот Analizpo "намера да се лекува"Ограничување на vliyanieetih 4 дена откри значителни предности хепарин третман (vnutrivennoei поткожна администрација) пред земање на аспирин: напади stenokardiiimeli место во 22 (61%) од 36 пациенти третирани со аспирин, protiv6 (16%) и 5 ​​(14%), односно, во 1 -ви и 2-ри групи (c² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно c²= 1,691, p = 0,193 и c²= 0.169, p = 0.681).
Во текот на следните три недели, сите пациенти во групата 1 и 12 од 35patsientov 2 група прекинати третман, додека drugie23 оваа група на пациенти доби 12,5 IU. на ден. Retsidivystenokardii забележани почесто кај пациенти prekrativshihpodkozhnoe хепарин (6 од 12, 50%) од оние кои prodolzhalpoluchat третман (3 од 23, 13% - c²= 3.870, p < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (c0,049- = p = 0.825). Ангина често повторуваше кај пациенти poluchavshihaspirin (14 од 25, 56%) во споредба со оние кои продолжиле да примаат geparinpodkozhno (3 од 23, 13% - c= 7,877, p < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Таб. 4).

Табела 4. Клинички настани zaregistrirovannyev во рок од 1 месец по рандомизација

несакани ефекти

   Мала крварење (крварење од носот или мали модринки) биле забележани во два пациенти третирани со аспирин, и 2 пациенти се врши од страна на хепарин интравенска инфузија.

дискусија

    Резултатите покажуваат дека поткожно vvedeniegeparina ефективно го контролира исхемија miokarda.Lechenie хепарин преку интравенска инфузија или podkozhnogovvedeniya намалува бројот на ангина напади и bessimptomnyhepizodov исхемија, како и вкупното времетраење techeniednya исхемија кај пациенти со огноотпорни нестабилна ангина. Effektivnostoboih методи на лекување хепарин е потврдено од страна на многу факти, дури и ако бројот на рандомизирани пациенти е ограничена. Blagopriyatnyyeffekt хепарин се појавува брзо како и бројот и времетраењето на исхемија pristupovstenokardii во текот на денот значително umenshalisposle првите 24 часа. Од сите пациенти за време на почетокот periodapoluchali аспирин, ние не може да се отфрли крос vliyaniyaaspirina ефективноста на третман хепарин. Сепак, тоа е веројатно дека овој фактор влијае на резултатите, бидејќи effektivnostgeparina прогресивно зголемена во текот на студијата, а vremyakak аспирин остана неефикасна. Според анализата, принципот provedennogopo "намера да се лекува", Придобивките од lecheniyageparinom во рок од 3 дена од денот на следење се одржува на крајот на 1-ynedeli набљудување.
Разлики во фреквенцијата на ангина повторување помеѓу пациентите кои се прекине третманот, и оние кои продолжиле тоа не се statisticheskiznachimymi. Сепак, нашите наоди се во согласност со takovymiP.Theroux et al. [12] кој забележа враќање klinicheskoysimptomatiki хепарин по завршувањето на третманот. Важно е да се напомене дека резултатите од оваа студија укажуваат chtoprodolzhitelnoe третман хепарин најмалку 4ned може да биде корисно за пациенти со нестабилна ангина: во тоа време субкутано администриран хепарин predotvraschalretsidiv ангина, додека аспирин - не.
Аспиринот произведени за време на почетниот период може да sposobstvovatproyavleniyu корисни ефекти на хепарин, но нашите rezultatysvidetelstvuyut дека аспиринот по себе не влијае на ishemiyumiokarda во нестабилна ангина.
Неефикасност на аспирин за контрола на исхемија на миокардот, како што се противат на спречувањето на васкуларни нарушувања, mozhetimet двојна причина: губење на ефектот на тромбоцитите trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, како и фактот дека на тромбоксан А₂ произведени првенствено од страна на моноцитите се наоѓа во директно stenkahsosudov [13], што аспирин не може да се постигне во активна formeiz брзо хидролиза со esterases [14]. Може да се очекува дека aspirinbudet инхибираат тромбоцитната агрегација, која е една од: факторите кои се одговорни и за миокарден инфаркт ангина oslozhneniyanestabilnoy [15, 16]. Сепак, инфузија на хепарин pozvolyayutpredotvraschat миокарден инфаркт за време на акутната фаза nestabilnoystenokardii многу поефикасна од аспирин [2]. Слично zheobrazom комбинација од аспирин со антикоагуланти predstavlyaetsyabolee ефикасни од аспирин во однос umensheniyaobschey фреквенцијата на епизоди на исхемија кај пациенти со нестабилна ангина [17].
Резултатите од овие истражувања и податоците на оваа студија podtverzhdayutvazhnuyu улога во зголемување на формирањето на тромбин ishemiimiokarda се јавува кај пациенти со нестабилна stenokaridiey [1,13].
Поткожна администрација на хепарин во избрани дози е брз безбеден третман, кој им овозможува само ефективни, како хепарин инфузија, следи исхемија кај пациенти со nestabilnoystenokardiey огноотпорни со конвенционалните protivostenokardicheskomulecheniyu.

референци:

  1. Neri Serneri оди, Gensini GF, Poggesi L, etal. Ефект на хепарин, аспирин, или alterlase во намалување на myocardialischaemia во огноотпорни нестабилна ангина. Лансет 1990 година, 335: 615-8.
2. Теру P, води D, Qiu S, McCans J, де Гиз P, JuneauM. Аспирин наспроти хепарин за да се спречи миокарден инфаркт duringthe акутна фаза на нестабилна ангина. Циркулација 1993: 88: 2045-8.
3. Хал RD, Roskoг ГЕ, Hirsh Ј, и сор. Континуирана интравенска хепарин во споредба со intermittentsubcutaneous хепарин во почетен третман на проксималниот veinthrombosis. N Engi J Med 1986-315: 1109-1114.
4. Пини M, Pattachini C, Quintavalla R, et al. Subsutaneousvs воtravenous хепарин во treatmentof длабока венска тромбоза-рандомизирана клиничка студија. ThrombHaemost 1990, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG, Rovelli F, Gensini GF, Pirelli S, CarnovaliM, Fortini A. Effectiviness на heharin ниски дози во preventionof миокарден инфаркт. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D, ет al.Decrease во фреквенцијата на ангинозна епизоди од страна на контрола ofthrombingeneration на ниски дози на хепарин: контролирана крос-над randomizedstudy. Am J срце 1988: 115: 60-7.
7. Нери Serneri GG, Gensini GF, Carnovali М, et al. Associationbetween време на зголемување на нивото фибринопептид А во плазмата andepisodes на спонтани ангина: контролирана потенцијалните study.Am срце J 1987: 113: 672-8.
8. Роуз GA, методи Блекбурн Х. кардиоваскуларна истражување. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins пратеник. Селективно коронарна arteriography.1. Перкутана transfemoral техника. Радиологија 1967, 89: 815-24.
10. Gensini GG. Коронарна артериографија. Монт Kisco, NY: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Левин Х. Робустен тест за egualiry на варијанса. Во: OlkinI, ед. Придонес на веројатност и статистика. Пало Алто, Калифорнија: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Теру P, води D, Qiu S, McCans J, де Гиз P, JuneauM. Аспирин наспроти хепарин за да се спречи миокарден инфаркт duringthe акутна фаза на нестабилна ангина. Циркулација 1993: 88: 2045-8.
13. Нери Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, et al. тромбоксан А roleof extraplatelet ^ во ustable ангина investigatedthrough двојна инхибитор antithrornboxane. Важноста на activatedmonocytes. Коронарна артериска Dis 1994 5: 137-45.
14. Инсел PA. -Аналгетик и антипиретик антиинфламаторни agents.In: Гудман А, Gilman А, железничка TW, Niec AS, Тејлор P, итн. Thepharmacological основа на терапевтика. Њујорк: Пергамон Прес, 1990: 638-81.
15. Луис HD, Дејвис ЏВ, Арчибалд DG, et al. Заштитна effectsof аспирин се против, акутен миокарден инфаркт и смрт во MENWITH нестабилна ангина. N Engi J Med 1983: 309: 396-403.
16. Кернс ja, Гент М, Сингер F, et al. Аспиринот sulfmphyrazone, или и двете во нестабилна ангина. N Engi JMed 1985: 313: 1369-1375.
17. Коен М, Адамс компјутер, Пери G, et al. Комбинација antithrombotictherapy во нестабилна ангина во мирување и не-Q-бран инфаркт во nonprioraspirin корисници. Циркулација 1994: 89: 81-8.