Паранеопластични хиперкалцемија

Тоа се случува во 20-30% од пациентите со различни малигни тумори. Во поголемиот дел (98%) случаи на хиперкалцемија симптоми веќе во процес на чекор кога туморот не е доведена во прашање, а прогнозата е многу сиромашна во овие случаи. очекуваното траење на животот на многу пациенти со паранеопластична хиперкалцемија не надминува 6 месеци.

патогенезата
Главната причина за паранеопластична хиперкалцемија е зголемена ресорпција на коската.

Туморските клетки можат да го активираат остеокластите на два начина:

1. распределба на хуморалниот фактори во крвта (хуморалниот системски ефект);
2. локално производство на такви фактори (автокрините или паракрините ефект), што е особено важно во случај на коскени метастази.

Спротивно на претходните идеи за водечката улога на вториот механизам, во 80% од случаите (дури и со коскени метастази од рак на дојка) хиперкалцемија се должи на системскиот ефект на хуморалниот фактори. Важна улога во патогенезата може да игра паранеопластична хиперкалцемија и намалување на екскреција на калциум во бубрезите од дејството на испуштаат тумор PTH-пептид (PTGPP) или со намалување на протокот на крв во бубрежната гломерулите кога нефроген дијабетес инсипидус, наречен најголем хиперкалцемија.

хуморалниот медијатори
Во 1940 Ф. Олбрајт, кој го опиша Парана пластични хиперкалцемија без метастази во коските, посочи дека овој синдром има хуморалниот причина. Сепак, фактор одговорен за нејзиниот развој, бил идентификуван само во 1980 година. За разлика од повеќето други паранеопластични синдроми поврзани со производи на познати ектопична хормони предизвикуваат паранеопластична хиперкалцемија во повеќето случаи (сквамозен карцином на белите дробови, рак на дојка и рак на бубрезите) хиперпродукција на туморот е претходно непознати PTGPP.
N-терминален фрагмент PTGPP високо хомологни на PTH и се врзува за неговиот рецептор во коските и бубрезите (сега наречен рецептори PTH / PTGPP тип 1) со ист афинитет како авто PTH, а со тоа, исто така, предизвикува намалување на нивото на фосфат во серумот и зголемување на нефроген cAMP. Сепак, за разлика од хиперпаратиреоидизам ниво на 1,25 (OH)₂D во паранеопластични хиперкалцемија не се зголеми, и губење на коскената маса е изразена значително повеќе. Ова може да се објасни со ефект на сопирање од најпознатите хронични хиперкалцемија производ 1,25 (OH)₂D, како и дополнителни подобрување на коскената ресорпција под дејство на секретира тумор интерлеукини (IL-1 или IL-6).
Иако гени и паратхормон PTGPP потекнуваат од заеднички предок генот функции на овие соединенија се далеку. ПТХ се произведува само во паратироидните жлезди и влијае на калциум и фосфор метаболизам, додека PTGPP произведени од страна на клетките на различни видови и делува локално на многу процеси не се поврзани со метаболизмот на калциумот.

Нејзините функции вклучуваат:

1. регулирање enchondral осификација време индивидуален развој;
2. поттикнување на растот и разликување-ки на градите, кожата, островчиња на панкреасот;
3. релаксација на мазните мускули;
4. tsitokinopodobnye ефекти во воспаление;
5. заштита на нервните клетки од токсичните ефекти и исхемија;
6. transepithelial транспорт на калциум во плацентата.

Покрај тоа PTGPP во патогенезата на паранеопластичната хиперкалцемија може да игра улога, и други хормони. Ектопична секреција на паратхормон како причина за овој синдром се уште се најде само во 8 случаи (некои невроендокрини тумори и мали карцином). Во различни лимфопролиферативно болести хиперкалцемија може да биде поврзано со зголемен хидроксилаза активност 1 во хематопоетски клетки и зголемена продукција на 1,25 (OH)₂D. Во некои случаи, улога очигледно игра од страна на производство на простагландини тумор.

Цврсти тумори, придружени со паранеопластични хиперкалцемија
Паранеопластична хиперкалцемија често (80% од случаите) откривање кога цврсти тумори, како што сквамозен карцином на белите дробови и рак на дојка. За други заеднички тумори (рак на дебелото црево, желудникот, тироидната жлезда, како и рак на малите клетки на белите дробови) хиперкалцемија е невообичаена. Таа ретко забележани кај ракот на простатата, кој обично е метастазира до коска.

сквамозни канцери
Кога сквамозни канцери паранеопластични хиперкалцемија се развива во повеќе од 30% од случаите, и често (дури и во присуство на коскени метастази) се должи на ефектот произведени од страна на хуморалниот тумор PTGPP. Хиперкалцемија е забележано во 25% од пациентите со рак на сквамозни клетки на белите дробови. Сквамозен карцином на други сајтови (главата, вратот, хранопроводникот, грлото на матката, на вулвата и кожата) е, исто така, често придружени со хиперкалцемија.

} {Модул direkt4

јасно-клеточен карцином
Друг вид на рак е често придружена со хиперкалцемија, рак на бубрезите. Хиперкалцемија обично се случува во подоцнежните фази на болеста и е поврзан со хуморалниот или PTGPP ефект (50% од случаите), или остеолитични коскени метастази ефект. Во бубрежно ткиво рак имунореактивните PTGPP откриени во 100% од случаите, но само во хиперкалцемија е забележано 3-20% на таквите пациенти.

рак на дојките
Хиперкалцемија е откриен кај 30% од пациентите со напреднат рак на дојка, но генерално само во присуство на метастази во коските. Сепак хиперкалцемија во овие случаи е причина за хуморалниот. Покачени нивоа на PTGPP и високи нивоа на нефроген cAMP откриени во 65% од овие пациенти. PTGPP очигледно игра улога во патогенезата на хиперкалцемија, дури и во присуство на метастази во коските на рак на дојка, бидејќи 97% од нив се присутни во овие метастази ткиво. Локални фактори, изолирани од коскен матрикс под влијание на метастази (на пример, трансформирачки фактор на раст (3) може да предизвика изразување PTGPP клетки метастази, дури и ако на примарниот тумор не содржи овој пептид. Локалното производство PTGPP го подобрува активноста на остеокласти во соседните делови на коските. Заедно со PTGPP во фокуси на коскени метастази се, можеби, цитокини произведени од страна на коска - IL-1, IL-6 и тумор некроза фактор (TNF) Тешка хиперкалцемија се развива во подоцнежните фази на рак на дојка желе. ОК, е предвесник на смртта на пациентите во текот на следните недели или месеци.
Во третманот на рак на дојка со антиестрогени или естроген може да се забележи минливи хиперкалцемија, како одраз на позитивен ефект на терапијата. Минливи епизоди на хиперкалцемија во овие случаи, исто така, може да биде поврзан со лачењето PTGPP како естроген и тамоксифен ин витро подобрување израз на рак на дојка.

Други солидни тумори
Хиперкалцемија, иако поретко придружува други цврсти тумори. Во повеќето случаи, причината е повторно хуморалниот PTGPP ефектот. Ова е прикажано за рак на јајчник, иако во еден случај на такви рак хиперкалцемија бил поврзан со тумор ектопична производство на PTH. Лачат PTGPP може, исто така, рак на мочниот меур, големи клеточен карцином и аденокарцином на белите дробови и ендокрините жлезди, и карциноидни тумори.

Паранеопластична хиперкалцемија во хематолошки малигни заболувања

мултипла миелома
Миелом во повеќето случаи е придружена со голема уништување на коскената маса. Сепак хиперкалцемија (со можност за простување) се јавува само 30% од овие пациенти. Иако зголемено ниво на плазма PTGPP се најде во речиси 30% од овие случаи, основната причина за хиперкалцемија од хематолошки малигни заболувања ова се смета за локалното производство на остеолитични фактори. Миелом клетките на коскената срцевина Експрес пептид-1 (активирање на макрофаги), TNF, IL-1, IL-6 и PTGPP кои го активираат соседните остеокласти и, на тој начин, се стимулира коскената ресорпција. Развој на хиперкалцемија во овие услови придонесува веројатно оштетена бубрежна функција поради филтрирање Bence-Џонс протеин (фрагменти од IgG лесен ланец).

Лимфоми и леукемии
Хиперкалцемија најде во речиси 15% од пациентите со лимфом, главно - во случаи на коскени лезии. Освен за Т клеточна леукемија или лимфом, возрасни предизвикана од вирусот на HTLV-1, а потоа околу половина од хиперкалцемија поврзани со лимфом (како што е со мултипла миелома), се должи на директен ефект на тумор остеолитски фактори. Во други случаи, тоа е резултат на хуморалниот хиперкалцемија ефект на 1,25 (OH)₂D, што се емитираат од клетките на туморот. Основата за овој феномен е ист механизам како и во грануломатозна болест, односно 1a-хидроксилација на 25 (OH) D, произведени во кожата или од храна. Хиперпродукција на 1,25 (OH)₂D ја зголемува апсорпцијата на калциум во цревата и да се зголеми коскената ресорпција. Причини за хиперкалцемија со клеточна леукемија на T или лимфом, возрасни предизвикани од вирусот HTLV-1, може да бидат различни. Меѓу овие пациенти, хиперкалцемија забележани во 2/3 од случаите, тешко да се третираат и се поврзани со производството на клетките на туморот PTGPP. Синтеза на овој пептид предизвикана од вирусна transactivator (данок). Хуморалниот ефект PTGPP, исто така, лежи во основата на хиперкалцемија на лимфоми non-Hodgkin (особено Б-клетка), акутна лимфобластична леукемија и хронична миелоидна леукемија бластна криза.

дијагностика
Повеќе од 90% од нејзината причина е примарен хиперпаратироидизам или паранеопластичен синдром. Од примарен хиперпаратироидизам се случува многу почесто тоа мора да се осомничени како причина за хиперкалцемија кај пациенти со рак (што бара одредување на непроменети паратхормон immunoradiometric анализа двојно антитела). Кога паранеопластична хиперкалцемија и нормално ниво на бубрежната функција паратхормон да се намали. Понатамошни студии се во зависност од типот на туморот. Во повеќето случаи, паранеопластични хиперкалцемија поврзани со цврсти тумори, и Т-клеточен лимфом, предизвикана од вирусот на HTLV-1, покачени нивоа на PTGPP. Сите пациенти со хиперкалцемија придружни лимфоми, треба да се утврди концентрацијата на 1,25 (OH)₂Д.

третман
Како и во сите случаи на паранеопластичната хиперкалцемија игра централна улога за подобрување на коскената ресорпција, основно средство за третман треба да биде бифосфонати. Неодамнешните студии укажуваат на тоа дека бифосфонати спречи коскени метастази и развој, постапувајќи или директно (антипролиферативен ефект) или индиректно (анти-ангиогенични ефект). Во моментов, овие податоци се клинички тестирани. Започна како во втората фаза на клиничка евалуација на ефективноста на моноклонални антитела неутрализирање или блокирање на остеокластите PTGPP RANKL рецептор активатор. Во третманот на паранеопластични хиперкалцемија во мултипли миелом и лимфом и глукокортикоиди се користат.