Фармакологија рецептор антагонисти на ангиотензин II во клиничката пракса во почетокот на XXI век светлина на крајот од долгиот тунел

V.Yu.Mareev

Кардиологија Институт за истражување. AL Myasnikov кардиологија Министерството за здравство, Москва

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS и функции и нејзината улога во развојот на iprogressirovanii кардиоваскуларни болести Issledovanierenin-ангиотензин-алдостерон систем (RAAS), телото и нејзината улога во појавата и progressirovaniimnogih болести на системот aktivnoprodolzhaetsya кардиоваскуларни за повеќе од 100 години. На овој начин се iyarchayshie отворање и привремените назадувања zastavlyavshieuchenyh сомнеж, па дури и се повлече. Сепак konechnomitoge резултати RAAS истражување, така organichnovhodili во практична медицина, дека тоа може да bytprimerom како храбар хипотези се претвори vnauchnye факти и потоа преведени на создавање на effektivnyhlechebnyh лекови. На овој начин можете да vydelitneskolko важни моменти:
1. Во 1898 година и Tiegerstadt Bergmanpokazali дека извлече бубрежната кора soderzhitveschestvo кои може да го зголеми крвниот притисок (БП), која се нарекува ренин. Ова се покажа pervoystupenyu истражување RAAS, иако ренин бил изолиран iidentifitsirovan многу подоцна.
2. Во 1934 година Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. демонстрира зголемува chtoAD по стегање на бубрежните артерии, и во контакт со активирање etoteffekt генерира ренин.
3. На крајот на 30-ти век godovHH Kohlstaedt et al. и Муњоз и soavt.predpolozhili која самата не ги поседува ренин gipertenzivnymdeystviem, како подлога за генерирање istinnogipertenzivnoy супстанција.
4. Конечно, во 1940 година, rabotayasamostoyatelno, Пејџ и Браун-Menedes опише супстанција која прво повика angiotonin и вториот -gipertenzinom, доби подоцна името"ангиотензин" (Па дури и подоцна -"ангиотензин II"). Тие покажаа дека reninyavlyaetsya катализатор во синтезата на ангиотензин II (АНИ), кој одигра клучна улога во хомеостазата на нивото на крвниот притисок организмот iregulyatsii.
5. На крајот на 50-тите години голем број на научници, вклучувајќи ги и погрешно Гросs (1958), покажуваат директна chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona и конечно формирање на populyarnuyusegodnya кратенката RAAS.
6. Во структурата на ангиотензиноген, ангиотензин I и АНИ беше дешифриран во 1950-1970gg., Работата на многу истражувачи, вклучувајќи Браун е Skeggsi.
7. kontse60 е голем број на студии (вклучувајќи Ng и Ване, atakzhe Erdos и Yaung) покажува дека prevrascheniyabezobidnogo и помалку активни декапептид ангиотензин Ineobhodim ензим пресекување на две амино киселини iobrazuyuschy AII, - клучен фактор во RAAS. Etotferment наречен"инхибитори на ангиотензин-конвертирање" (ACE).
Сл. 1. Klassicheskiepredstavleniya на RAAS и како да се блокира.

Табела 1.Sravnenie ефекти на АКЕ инхибитори и АРА II

Така knachalu формирана на 70-тите години klassicheskoepredstavlenie RAAS (сл. 1). Улогата хиперактивност развој RAASv и прогресијата на болести како kakarterialnaya хипертензија (AH) levogozheludochka дисфункција (DLZH) и хронична срцева слабост (CHF) никогаш не е во сомнеж. Резиме etizabolevaniya задоволи не помалку од 1/3 од naseleniyaRossii, т.е. можеме да зборуваме за 45-50 милиони луѓе (!), па обиди за блокада на RAAS raznyhkomponentov прекумерна активност за терапевтски цели uchenyhposlednie окупира половина век. Главната негативна posledstviyahronicheskoy RAAS хиперактивност и да се зголеми kontsentratsiiee главната ефекторни АНИ, главно ограничен ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- антидиуреза;
-клеточната пролиферација, што доведува до ремоделирање (патолошки промени) целните органи (срцето, бубрезите, крвните садови, мозокот);
- ДНК и протеини синтеза;
- stimulyatsiyaizbytochnogo синтезата на хормоните дејствуваат sinergestichnos RAAS (катехоламини, алдостерон, вазопресин, ендотелин, итн.)
Се претпоставува дека блокирање на дејството на RAAS (во osnovnomAII) може да биде излез од позицијата и pozvolituspeshno им помогне на многу милиони пациенти szabolevaniyami кардиоваскуларнисистем. Kakvidno во Сл. 1, четири printsipialnyepodhoda на блокадата на RAAS може да се идентификува (броеви од 1 до 4), секоја од каде сте теоретски суштинско значење.

Сл. 2. Sovremennyepredstavleniya на RAAS и како да се блокира.

Сл. 3. Selektivnostblokady првиот тип на ангиотензин рецептор (АТ1) валсартан.

Сл. 4. CHF хоспитализација popovodu влошување кога се користи во една студија на валсартан iplatsebo Val-тежина.

Сл. 5. хоспитализација на пациенти со CHF и ова смртното кога се користи валсартан iplatsebo во подгрупата на пациенти кои не изведува ACE vissledovanii Val-тежина.

Сл. 6. raznyhkombinatsy Ефект неврохормоналниот модулатори riskzabolevaemosti + смртност кај пациентите со CHF во issledovaniiVaI-тежина.

Сл. 7. Шема titrovaniyadozirovok лекови во Храбри судење.

блокатори главните карактеристики RAAS vistoricheskom Историски гледано, првиот аспект се користи во klinicheskoypraktike Натпреварувачите antagonistaldosterona спиронолактон (броеви 4 во Сл. 1) .Preparat окупираат рецептори и не им дозволува soedinitsyas алдостерон. Повеќе од 40 години на спиронолактон uspeshnoprimenyalsya како диуретик атракција CHF штедат калиум. Денес зборуваме за мали dozahspironolaktona како неврохормоналниот модулатор овозможува да се забави срцеви ремоделирање и (mozhetbyt?) Садови и бавно progressirovaniedekompensatsii. сепак главните konkurentnyhantagonistov недостаток како ефектите на алдостерон блокатори ги RAASyavlyaetsya премногу "ниско" lokalizatsiyaeffekta, грчевито држејќи се само на дејството на алдостерон и развој на други негативни neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Сл. 2). Затоа, во третман на хипертензија и DLZhspironolakton и неговите аналози сега е речиси неискористен.
Dlyapreodoleniya овие недостатоци на преминот од 60-70-hgodov користи нов пристап - (. Означена со бројот 3 на слика 1) blokadaretseptorov да АНИ Теоретски, оваа идеја беше блиску до primeneniyualdaktona - користете пептид дрога, сличен во структурата на АНИ, што може да okkupirovatretseptory и да не AII имаат neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, антидиуретичен, хормон за стимулирање и пролиферативна ефекти. Во tovremya се синтетизира некои пептид подготовки, најдобар на која беше saralasin (Туркер et al., Пријатели и др.). Сепак, и покрај namnogoobeschayuschee хипотензивен ефект, saralazin kseredine 70-тите години беше отстранет од практиката. Тоа bylosvyazano, прво, на фактот дека таа постои само затоа што на интравенска форма и да предизвика краток chtotrebovalo долга континуирана инфузија. нонајважно, во средината на 70-тите години, се покажа chtopolozhitelny saralazin ефект се појавува само priiskhodno АНИ високо ниво, и обратно, кога RAAS лекот nizkoyaktivnosti може да се подобри крвниот притисок istimulirovat алдостерон синтеза (J.Brown isoavt. 1975 - 1976). Конечно, трето, на клиниката биле АКЕ инхибитори (ACEI), блокатори на АНИ синтеза, и проблемот се чинеше reshennoy.Tak не saralazin стане дрога, и целата насока bylootbrosheno пред. Само на почетокот на 90-тите години sinteznepeptidnyh ангиотензин рецептор антагонисти (АРА) има продолжен ефект и primenyaemyhperoralno, обновениот интерес во perspektivnomuvidu третманот (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana примена точка број 2 во Сл. 1. Овие лекови се првите 70-тите години (првиот АКЕ инхибитори беше изолиран тепротид izyada змија zhararaki) и за 25 години персонификација soboynaibolee најдобар начин да блокада на RAAS активност prilechenii хипертензија, хронична срцева слабост, миокарден инфаркт (ПКЦ) и бубрежна инсуфициенција DLZH. Како vidnona сл. 1, за долго време се сметаше дека АКЕ инхибитори mogutblokirovat АНИ синтеза, и, според тоа, неговата deystvie.Odnako понатамошни студии
RAAS покажаа дека овој sistemaustroena многу потешко (види. Сл. 2). Како што може да се види, vsinteze АНИ вклучувајќи различни fermentnyesistemy, од кои многу (т.н. neAPF-зависни пат на синтеза на АНИ) не се контролирани IAPF.Poetomu во 90-тите години, стана јасно дека ACE инхибитори не го блокира формирањето на AII sposobnypolnostyu и активност на RAAS кај пациенти со кардиоваскуларни болести. Adopolnitelnoe ефект на ACE инхибитори на kininazu II, chtopozvolyaet се спречи распаѓањето на брадикинин и uvelichivatsoderzhanie азотен оксид и простациклин, kromepolozhitelnogo орган-акција inekotorymi полн со компликации (на пр развој кашлица).
Конечно, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS блокада е ispolzovanieingibitorov ренин (прикажано на слика 1 во Сл. 1) .Сепак, и покрај сите интерес и perspektivnosttakogo пристап, треба да се признае дека за да се тест polnomasshtabnyhklinicheskih сепак доволно далеку.

Diskussii90 е: ACE инхибитори или ангиотензин II
1) Теорија
Треба да се напомене дека во 90 godydiskussii основа одеше за тоа која од двете gruppblokatorov RAAS има предности: horoshozarekomendovavshie се ACEI или брзо poyavivshiesyav клиника нови не-пептидно АРА II. За да chetkopredstavlyat моментов разлики помеѓу овие gruppamilekarstv, се уште треба да се разјаснат neskolkoteoreticheskih позиции.
Секој хормон во телото (и AIIne исклучок) врши нејзините ефекти cherezspetsialnye рецептори. Сега, се покажа дека вида рецептори imeetsyaneskolko да АНИ (на merechetyre). Во моментов разјаснета улогата на двајца од нив е првиот (AP1) и вториот (aP2) типови. Како Слика vidnona. 2, нивната улога спротивна на многу начини. Ако cherezAR1 извршува сите физиолошки (неповолни во хипертензија, срцева слабост и DLZH) АНИ ефекти, вазоконстрикција, клеточната пролиферација и целни remodelirovanieorganov, антидиуреза, sintezaneyrogormonov стимулација, ефектот на вториот тип на рецептор, од друга страна, може да се утврди бариера својства на zheAII. Овој авто-одбрана на организмот, што е карактеристика на повеќето dlyafunktsionirovaniya неврохормоналниот системи.
Osobennostsituatsii дека АКЕ инхибиторите не само polnostyublokiruyut АНИ синтеза, но тие не се селективно ослабвам egovliyanie за сите видови на рецептори, т.е. и лоши, и horoshieeffekty RAAS. Истото важи и за прв АРА IIsaralazinu, кои се наведени погоре. Sintezirovannyezhe почетокот на 90-тите години nonpeptide АРА II obladayutsvoystvom високо селективен блокирање само првиот tipangiotenzinovyh рецептори. Како што се гледа во Сл. 3, еден izsovremennyh АРА II валсартан веќе многу malenkoykontsentratsii (2.3 nmol) блокови се врзува за рецепторите mechennogo125J saralasin првиот вид (лево chastris. 3). Во исто време на вториот рецептор блокада tipanachinaet манифестира само слабо 14,5mkmol концентрација, т.е. 65 000 пати поголема (десна страна на Сл. 3) .За споредба покажува спротивен ефект selektivnogoblokatora aP2 (CGP12112B). Ова предизвикува насочени vysokayaselektivnost blokadunegativnyh страни RAAS акција и стимулација vozmozhnyhzaschitnyh АНИ својства карактеристика на валсартан andother модерна АРА II.
Затоа, ако се споредат teoreticheskieeffekty ACEI и АРА Втори, може да се идентификуваат suschestvennyerazlichiya (Табела 1)..
Како што можете да видите, треба да се оцени она што е најдобро - boleepolnaya блокада на RAAS користење АРА II или boleeraznostoronnee, но не е толку изразен ефект на АКЕ инхибитори Kaknau RAAS и каликреин-кинин систем. Болни, теоретски, АРА II можат да имаат помалку chislopobochnyh ефекти од АКЕ инхибитори. Сепак, kakhorosho знаете, практиката е само kriteriemistiny.
2) практика. Кои се предностите ARAII?
Ефикасноста II АРА и во студирал AH, уште во швајцарски франци во плацебо-контролирани испитувања и vsravnenii со други лекови (vchastnosti со ACE).
За АРА Втората карактеристика dozozavisimyygipotenzivny стабилен ефект. Така, валсартан vdozah сукцесивно 10, 20, 40, 80, 160 и 320 mg, го намалува крвниот притисок од страна на 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Член односно dlyasistolicheskogo и дијастолниот крвен притисок. Значаен намалување ADnablyudaetsya почнувајќи од дози од 80 mg валсартан.Овој ефект трае дена posleodnokratnogo примање и со несмалено темпо во текот на два letnepreryvnoy терапија. Кога следење 60000 bolnyhchislo пониски стабилен притисок достигна 90%.
многу важно валсартан предност е неговата prostayafarmakokinetika и фармакодинамиката овозможува успешно ilegko го додели во реално klinicheskoypraktike.

• Валсартан е дрога сама по себе, т.е. Робустен метаболички трансформација во црниот дроб.
• Horoshovsasyvaetsya, максималната концентрација се постигне cherez2-4 часа.
• Periodpoluvyvedeniya е 9 часа.
• Екскреција е главно cherezzheludochno тракт (70%), а помалку преку бубрезите (30%), што ви овозможува безбедно да пропише preparatpatsientam со бубрежна инсуфициенција и pozhilymbolnym.
• Порака sbelkami е 94-97%, што е добро pozvolyaetvalsartanu чин на ниво на ткивата iokazyvat орган-акција.

повеќе значајна разлика АРА II (особено, валсартан) е isklyuchitelnyyprofil безбедност, а не да се разликуваат овие лекови otplatsebo. Така, во студијата на повеќе 2300patsientov третираат валсартан број pobochnyhreaktsy беше 15,7% (кашлица - 0,8%) protiv14,5% во плацебо групата (кашлица - 0,7%). Otmenapreparata, поради сериозни несакани реакции sostavila2,4% валсартан во третманот, наспроти 4,1% во gruppeplatsebo. Покрај тоа, со зголемување на дозата до 320 mgchastota несакани реакции не падне.
Важно е дека АРА II otlichnoperenosyat пациенти со придружна дијабетес дрога намали протеинурија. Во pryamomsravnenii валсартан брилираа на овој индикатор IAPFkaptopril. И уникатните својства на валсартан mozhnoschitat нема никакво влијание врз потенција. Како што е познато, овој несакан ефект е еден од glavnyhprichin непридржување на хипертензивна мажи dlitelnoygipotenzivnoy терапија. Во слепа, perekrestnomsravnitelnom студија со атенолол uluchshenieseksualnoy активност на хипертензивна мажи prinimavshihvalsartan е докажано.
Во dvuhissledovaniyah валсартан за хипертензија третманот со napryamuyusravnivalsya на АКЕ инхибитори еналаприл (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (црна et al., 1997).
Хипотензивниот ефект на АКЕ инхибитори и АРА IIb двете студии не беше поинаква, односно, effektivnostokazalas еднакви. Но несаканите ефекти често razvivalispri назначувањето на АКЕ инхибитори. Така, еналаприл (20 mg) vyzyvalpobochnye реакции во 6.3% од пациентите, и валсартан (80 mg) - 1,1% се третира. Во една друга студија, лизиноприл (10 mg) беше причина за кашлица кај 8% од пациентите, додека автоматската на валсартан третман (80 mg) podobnoeoslozhnenie сретна 8 пати помалку.
Конечно, во директна споредба со другите АРА II, предок на оваа класа на лосартан (50 mg, се зголемува до 100 mg) се покажа boleevysokaya хипотензија активност валсартан (suvelicheniem 80 mg до 160 mg). Секојдневно мерење на крвен притисок pokazalobolee значително намалување во двете ден и nochnogoAD примената на валсартан. Значително зголемување на ichislo "обвинетите" третман со 54,5 до 61,1% (p = 0,02).
Analogichnohoroshee хемодинамски ефекти на валсартан bylodokazano за пациенти со CHF. Во една студија спроведена во Русија, gemodinamicheskayaeffektivnost споредба три дози на валсартан (40, 80 и 160 mg), плацебо и 10 mg лизиноприл (V.Mazayev et al., 1998). Максималниот ефект се постигнува кога се користи 160mg валсартан (намалена белодробна капиларна davleniyana 7,0 mm Hg. В., и срцева излез за да се зголеми 1,09l / min) во споредба со лизиноприл (-2,5 mm Hg. В. и 0.33 l / min) и повеќе плацебо. Со други issledovaniyahbylo тоа се покажа дека хемодинамски ефекти valsartananosit зависни од доза и се чуваат на krayneymere за 12 недели (L.Baruch et al., 1999).
Покрај тоа, rezultatyryada експериментални истражувања покажаа употреба на АРА chtokombinirovannoe II со ACEI mozhetprevoskhodit ефикасноста на секој лек votdelnosti. Ова загрижени gemodinamicheskogodeystviya и, особено, влијанието на neurohormones, особено алдостерон (F.Spinale et al., 1997).
Се чинеше дека на АРА Втори, сигурно ќе дојде во пракса gotovypotesnit на престолот на АКЕ инхибитори, па дури и се преправаат chtobyzanyat нивното место. Случајот остана за малку, dokazatpreimuschestva нова класа на лекови во истражување dlitelnyhmnogotsentrovyh, otvechayuschihtrebovaniyam медицина базирана на докази.
3) пракса. Дефекти АРА II во dlitelnyhsravnitelnyh студии неочекувано го покрена прашањето за иднината на оваа група на лекови
Како што често се случува во кардиологија, медицина прво почетокот да се користи во третман на хипертензија ilish потоа се пренесува на пациентите со CHF. Сепак, kogdadelo збор за долгорочни студии, работа со CHF polecheniyu самоуверен пред студијата, пациенти со хипертензија provodimyeu. Таквата текот на историјата otmechalsyadlya АКЕ инхибитори, posledovatelnostsobyty истата беше карактеристика на АРА II. Со nastoyaschemumomentu заврши четири големи sravnitelnyhissledovaniya АРА II со АКЕ инхибитори кај пациенти со швајцарски франци и не саги.
Vnachaleneobhodimo три главни теза kotoryestaralis докаже во студии со АРА II:
1. Naiboleeoptimistichno ум истражувачи predpolagalidokazat поголема ефикасност, а во исто време bolshuyubezopasnost АРА II, во споредба со АКЕ инхибитор. Според takihissledovateley, АРА II беа "замав"ACE инхибитори и да ги однесе до водечка позиција во третман на хипертензија, срцева слабост, DLZH, ПКС, ренална инсуфициенција, итн
2. Повеќе"воздржани" група на научници predpolagaladokazat еднаква ефикасност на ACE инхибитори и ARA II, предмет на вториот bolsheybezopasnosti. Во такви АРА II dolzhnybyli сценарио постепено да ги заменат пациенти ACEI imeyuschihpobochnye реакција, тешка срцева слабост, стареење, imeyuschihsoputstvuyuschie болести (особено дијабетес inarushenie бубрежна функција), а исто така на molodyhgipertonikov не сакаат да страдаат од pobochnyhreaktsy третман.
3.Naibolee "теоретски" поткован chastkardiologov претпоставува комбинирана употреба на АКЕ инхибитори IARA II за повеќе целосна и ефикасна блокада на vosobennosti пациенти RAAS со швајцарски франци. Надежите беа базирани Нејт, тоа ќе биде можно да се намали дозата на користени лекови и избегнување на несакани реакции, значајни povysiteffektivnost терапија.
Првиот компаративна студија, при што лосартан на АРА II во споредба со класичен IAPFkaptoprilom беше ELITE протокол. Автори etogoissledovaniya третираат конвенционално да "vtoroykategorii" истражувачи и се обидел dokazatbolshuyu лосартан безбедност споредба skaptoprilom. На ова, беше избран и sootvetstvuyuschiydozovy режим: мала терапевтска доза mg losartana50 против многу големи дози на каптоприл 50 mg 3 пати на ден. Како резултат на тоа, бројот на откажувања поради подготовките pobochnyhreaktsy беше 12,2% во групата на лосартан (kashel- 0%) и 20.8% во групата со каптоприл (кашлица -3,8%). Разликите се статистички значајни (p <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, тоа беше на врвот на надежите за успех II АРА vkonkurentsii со АКЕ инхибитори. Сепак, овие неочекувани rezultatysygrali валкан трик со истражувачите.
По okonchaniyaprotokola ELITE веднаш однесен bespretsedentnoereshenie трошат многу повеќе sravnitelnoeissledovanie лосартан и каптоприлот (повеќе 3000patsientov), ​​чија главна цел provozglashaetsyadokazatelstvo придобивките од лосартан во влијаат nasmertnost пациентите со CHF. Според хипотезата losartandolzhen тоа беше да се намали ризикот од смрт dekompensirovannyhbolnyh од 25% (!) Во споредба со каптоприл. Inymislovami истражувачи тивко излезе на кампот"умерено" група на горешти storonnikovpreimuschestv ARA II (според нашите дефиниција, dannymvyshe). Парен дози беа izmeneny- ниска доза на лосартан (50 mg) се против, ochenvysokoy каптоприл (150 mg). Но, тоа е добро за dlyaissledovaniya безбедност покажа несоодветни dlyaprotokola со цел да се потврди bolshuyueffektivnost. За жал, студијата ELITEII Тоа не заврши како што се очекуваше. Formalnolosartan несигурни во 12% зголемен ризик од смрт и na20% - ризикот од ненадејна смрт плус uspeshnyhreanimatsy во споредба со каптоприл (ofitsialnyekonechnye студија поени). Сепак, тоа е морално byloporazheniem, бидејќи ризикот од ненадејна смрт испадна да биде 23% пониска во naznacheniikaptoprila отколку кога lecheniilosartanom. Ова е спротивен резултат o кон примарната хипотеза. Ако авторите etogoprotokola претпоставува (како што беше случајот со issledovaniemELјасТЕ) докажуваат еквивалентност АКЕ инхибитори и ARAII, резултатите може да се толкува kakneytralnye или умерено негативни. Во реалноста itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom се гледа како на нова класа на лекови порази hotyavnov ја потврди точноста на најдобрите perenosimostlosartana во споредба со каптоприл. Ако rezultatypredyduschego студија беше висока точка во историјата на Сара II во третман на срцева слабост, а потоа ELITE II резултати беа samymgorkim разочарување.
Конечно, третиот голем хипотези osovmestnom апликација ACEI и АРА II третман во HSNrealizovyvalas протоколот RESOLVD, во kotoromARA II кандесартан во споредба со ACE инхибитор еналаприл и ihkombinatsiey. Примарната цел на студијата беше vdokazatelstve предности во споредба skazhdym комбинација на лекови посебно. Issledovalasgipoteza дека комбинацијата на АКЕ инхибитори и АРА II ќе luchsheblokirovat лево вентрикуларна ремоделирање процеси iaktivnost neurohormones. Со оглед на тоа issledovaniebylo вклучени само 769 пациенти, студијата vliyaniyalecheniya на морбидитетот и морталитетот nepredpolagalos. RESOLVD Студијата потврди chtopri комбинација на АКЕ инхибитори и АРА II во naibolsheystepeni блокирани ремоделирање serdtsa.Odnako намалување neurohormones активност забележани lishna 17 недела од третманот, и по 43 недели е deystvieischezalo, т.е. набљудуваната појава"избега" ефект беше претходно опишано dlyaIAPF. Но, во оценувањето на смртност на пациентите откри дека тоа беше 3.7% во групата со еналаприл, 6,1% vgruppe кандесартан и 8,7% во комбинација група. резултати Etinegativnye предизвикани протоколот dosrochnoyostanovki RESOLVD. Сами по себе, овие личности, кои не беа вклучени во бројот на официјални студии konechnyhtochek не укажуваат negativnomvliyanii АРА II и нивната комбинација со АКЕ инхибитори кај пациенти smertnostdekompensirovannyh. Сепак, со проценета sitogami ELITE - II voprosperspektivy тие побараа целата класа на лекови. Многу автори stalikritikovat самата идеја за споредување на АКЕ инхибитори и ARAII, бидејќи тоа отсекогаш била врз основа на класа хипотезата chtoposledny на лекови не е полошо од АКЕ инхибитори и одредени luchsheplatsebo. Сепак, ретроспективна пресметки privlecheniemdannyh студии на АКЕ инхибитори наспроти плацебо (SOLVD терапевтски) и АКЕ инхибитори против АРА II (елита, ELITE II и RESOLVD) непотврдени оваа хипотеза. Намалување на ризикот од смрт и хоспитализации smertiplyus користење АРА II dostovernone различна од плацебо (S.Berry et al., 2001). Etopozvolilo J.McMurray et al. сомневање дека генерално супериорен во однос на плацебо ARAII како lecheniyadekompensatsii средства, како и на потребата да се наведнуваат provedeniyane компаративни и плацебо-контролирани issledovaniys АРА II.
До 2000 година. можности за ARA II во лекувањето, барем повеќе од HSNkazalis мрачен и nechtoekstraordinarnoe потребно да се обратна etusituatsiyu.

Валсартан vroli спасител. Резултатите од студијата Val-тежина е причината зошто Купишта со нетрпение очекува до крајот на резултатите од студијата ipredstavlenie Val-тежина протокол во kotoromissledovalsya АРА II валсартан, за вредностите на kotorogomy споменати погоре. Без претерување може да се каже chtonegativnye Резултатите од оваа студија ќе navernyakazakryli да АРА II Namesti можност да се тврди еден од главните лекови во третманот на CHF.
Val-тежина -mnogotsentrovoe, двојно слепа, плацебо kontroliruemoeissledovanie вклучувајќи 5010 пациенти со CHF, со fraktsieyvybrosa (ЕФ) на левата комора на помалку од 40%, се nalechenii диуретици, дигиталис и АКЕ инхибитори (92,6%). Ние се тестира хипотезата како прилог на рутински terapiivalsartana (дозата се титрира, кои се движат 40-160 mgdvazhdy на ден) во споредба со плацебо ќе влијае naobschuyu смртност и во комбинација точка (смртност хоспитализација + + + успешна реанимација треба vovnutrivennoy терапија со диуретици или inotropnymiagentami), на функции rizuyuschuyu iprogressirovanie инциденцата на болеста. Заедно со овој issledovalasdinamika клиничката состојба и хемодинамски kachestvazhizni. Времетраењето на следење на пациентите треба да bylasostavlyat 1,5-3,5 години, но студијата byloostanovleno рано по постигнување tverdyhkonechnyh 906 поени - смртта на пациентите.
Резултатите беа dolozheny15 ноември 2000 година на состанокот на Американското assotsiatsiiserdtsa и, за среќа, Тие беа позитивни и"спаси" Сите Група II АРА од заборавање. Popokazatelyu pridobavlenii вкупната смртност е забележана промена на стандардната терапија за CHF АРА II valsartanaili плацебо. Но issledovaniikombinirovannoy крајната точка otrazhayuscheyzabolevaemost декомпензација и прогресија, комплекс вклучување на третман на валсартан HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili намалување на ризикот од удар во единицата за интензивна нега на 13,3% (p = 0,009). Како што се гледа во Сл. 4, повеќето suschestvennosnizhalsya ризикот од хоспитализација на пациенти со CHF priprisoedinenii на конвенционалната терапија валсартан II ARA (на 27,5%, p = 0,00001). И како што можете да видите, тоа krivyeraskhodyatsya многу рано и нивното разидување продолжува kmomentu крајот на студијата. Ова укажува Otomi дека ефектот на употреба на валсартан uzhev се појавува на првата недела од третманот, а најмалку не oslabevaetv во текот на набљудувањето. Позитивни deystviekombinatsii валсартан со АКЕ инхибитор беше трасиран ipozhilyh млади пациенти, мажи и жени со исхемична и nonischemic етиологијата на декомпензација, со ниски iumerenno намалена ејекциона фракција, т.е. podgruppahobsledovannyh кај сите пациенти. Ова им овозможува на rekomendovatissleduemuyu комбинација од сите пациенти со швајцарски франци.
Генерално protokolVal-тежина на планирани од страна на неговите автори otnosilsyauslovno третина од избраниот контакт горенаведените идеи -issledovat ефикасност во комбинација primeneniyaARA II валсартан и инхибиторот на ACE во третманот на CHF. И оваа цел byladostignuta. Сепак, како што е наведено погоре, 7,4% од пациентите (185B валсартан група и 181 во плацебо групата), а не poluchaliIAPF во овој релативно мал podgruppepatsientov валсартан директно во споредба со плацебо. Etachast студија е од исклучително iprakticheskoe научна вредност како pozvolyaetobektivno прв пат да се процени ефикасноста на ARA II (valsaratana) vsravnenii со плацебо во третманот на хронична срцева слабост. Rezultatypredstavleny во Сл. 5. Како што може да се види, valsartanvysokodostoverno го намали ризикот за морбидитет и smertnostidekompensirovannyh пациенти. Намалување на ризикот од sostavilo44,5% (p = 0,0002), што е уште поголема отколку во primeneniiIAPF. И валсартан значително надмина другите АРА II (лосартан и кандесартан) за влијанието на прогнозата на пациентите sHSN. Ова може да се должи на начинот на избор pravilnogodozovogo (валсартан администрира во оптимална dozedo 320 mg / ден за разлика од ниска доза losartana50 mg / ден), и со повисока активност preparata.My веќе дискутирано погоре gipotenzivnoedeystvie валсартан поизразени во споредба со лосартан .
Важни itogomissledovaniya може да се смета на фактот дека primeneniekombinatsii валсартан со АКЕ инхибитор за срцева слабост беше значително uluchshaetklinicheskoe (отежнато дишење, отежнато дишење во белите дробови, отоци, замор), хемодинамски параметри (EF) и kachestvozhizni пациентите со CHF. Со други зборови, не tolkoumenshalas пациенти болеста, но, исто така, uluchshalostechenie декомпензација.
Така, можеме да заклучиме дека:
- primenenievalsartana во комбинација со ACE инхибитори подобрува за CHF хоспитализации и го намалува ризикот popadaniyabolnyh CHF оживување на otdeleniya-
- укажува на тоа дека терапијата со валсартан и ARA II без комбинација со ефективен третман IAPFbudet HSN-
- за прв пат конечна докажано chtopri лоша подносливост ACEI декомпензирана bolnymbez стравови може да биде именувано АРА II валсартан;
- imeyuschiesyasegodnya податоци, овозможи да се разгледа ефектот е докажано valsartananaibolee споредба со АРА drugimipredstavitelyami класа II;
- позитивни rezultatyissledovaniya Val-тежина разгоре надеж и интерес kdrugim студии со ARA II во лекување на не само срцева слабост, но исто така и за други кардиоваскуларни болести (хипертензија, ПКС, бубрежна инсуфициенција).
Не постои сериозен истражување кои ќе се решат сите прашања и не се стави на нови. Etokasaetsya протокол и Val-тежина. Посебна анализа vpodgruppah покажа дека ефикасноста на АРА IIzavisela комбинација со други лекови. Така, okolo34% од пациентите во прилог на АКЕ инхибитори доби ibeta-блокатори (Баб). Анализа effektivnostirazlichnyh комбинации неврохормоналниот модулатори nazabolevaemost и морталитет кај пациенти со HSNprodemonstrirovan на Слика 6. Како што може да се види, vyrazhennyypolozhitelny ефект е забележан и на naznacheniiodnogo валсартан (намалување на 44,5%), а во egokombinatsii со АКЕ инхибитори (намалување на 21%). Сепак, вклучувањето комплексна терапија, исто така, се менува ситуацијата BAB насока vnegativnom. Како што може да се види, комбинацијата на trehneyrogormonalnyh блокатори не се подобри прогнозата на пациентите izabolevaemosti. Така, додека не etotvopros Тоа ќе биде разјаснета дефинитивно sleduetbyt внимателно доделување BAB на пациентите во комбинација naterapii АРА II и ACEI. Патем, на прашањето на не многу поволна комбинација на Баб со АРА II uzheobsuzhdalsya во врска со резултатите од студијата ELITE-II. Така, со комбинација на каптоприл BAB okazalassuschestvenno подобра комбинација со лосартан смртност BAB vliyaniyuna на декомпензирана пациенти (-44%). Во исто време лосартан по себе инфериорен во однос на каптоприл само 5% .Konechno, конечното решение на ова прашање лежи vploskosti понатамошно истражување, но денес mozhnopredpolozhit дека АРА II е систем многу повеќе stepenisnizhayut Активност simpatoadrenalovoj од АКЕ инхибитори и "не ја напушти" простор за uspeshnogoprimeneniya BAB. Очигледно е дека razlichnyhneyrogormonalnyh модулатори комбинација треба да зависи од tyazhestiHSN, причините што ја предизвика, и се карактеризира klinicheskogotecheniya болест.

Zaklyuchenie.Chto лежи напред? Така, денес можеме да зборуваме дека суверенитетот "nizshayatochka" веќе е донесена во историјата на истражување со АРА II vkardiologii и светлина се појави во тунелот kontsetemnogo разочарувања и неуспеси вториот poloviny90 е. Денес, сите се радував prodolzheniya- ново истражување II на АРА, која dolzhnyutochnit местото на овие лекови во третманот на различни formHSN, хипертензија, миокарден инфаркт и ренална инсуфициенција.
Интерес predstavlyayutissledovaniya различни АРА II, но naiboleetselnoy, сеопфатна и импресивни треба priznatprogrammu студии со валсартан, има ubeditelnoprodemonstrirovavshim ефикасни во лекувањето на HSN.Naibolee уникатна и добро разработена студија mozhnopriznat храбри, во kotoromvalsartan се користи кај пациенти по акутен миокарден инфаркт или срцева слабост симптоми iimeyuschie DLZH. Сл. 7 predstavlenaskhema истражување. Како што може да се види, budutrandomizirovany пациенти во три групи: ARA II валсартан IAPFkaptopril и комбинација на валсартан + ACE инхибитор. Сите gruppahdozy ќе биде поднесена до максимум rekomendovannyh.Kriterii миокарден инфаркт и, што е најважно, CHF strogoopredeleny. Покрај тоа, со цел да се zalozhenaideya учат не само супериорноста на валсартан и каптоприл на kombinatsiis еден АКЕ инхибитор, но, исто така, ihekvivalentnosti можност. Во третиот став issledovaniyaukazano цели: "... ако валсартан не е boleeeffektiven од каптоприл <пункт 1>, то покажуваат дека монотерапија со валсартан барем takzheeffektivna како еден третман со каптоприл vsnizhenii вкупната смртност кај пациентите подложени на ostryyIM". Со други зборови, како формулација voprosastrahuet од погрешни заклучоци. Ако истата gipotezaekspluatirovalas во студијата ELITE II, резултатите од egogovorili дека АПА во својата effektivnostiprakticheski не инфериорен "златен стандард" CHF атракција. Последните osobennostyuissledovaniya храбри уникатен е на својот делокруг на испитување -predpolagaetsya 14.500 пациенти од kotoryhbolee 13.000 веќе се вклучени во студијата. Тоа е повеќе chemv три основни протоколи за употреба на АКЕ инхибитори во lecheniipostinfarktnogo Cardiosclerosis (освен, AIRE, iTRACE) земени заедно. И тоа е особено важно и пријатен, chtobolee 80 руските центри се активно вклучени vetom уникатна студија и се вклучени вкупно околу 15% од сите пациенти.
Главната работа е дека студијата храбриистовремено ги проверува сите три хипотези, kotoryevydvigalis како клучни за безбедноста opredeleniyaeffektivnosti и АРА II во kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, валсартан изучува во мултицентрична студии dvoynyhslepyh за третман на хипертензија (ВРЕДНОСТ) И пациентите со дијабетес присуство iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Општи број на пациенти вклучени во студијата etimpreparatom надминува 35.000 (!). Ги имаме сите nadezhdypredpolagat дека резултатите од овие истражувања, па zhekak и протоколи со другите АПА (лосартан, цандесартан и ирбесартан), ни овозможи да tochnoopredelit место на оваа група на лекови во lecheniiserdechno-васкуларни заболувања. И покрај тоа што треба да се повеќе широко се користи segodnyavalsartan iterapevtami кардиолози како средство за третман на CHF и хипертензија, ефикасноста dokazavsheesvoyu и отсуство на каква било sereznyhpobochnyh ефекти.

V.Yu.Mareev

Кардиологија Институт за истражување. AL Myasnikov кардиологија Министерството за здравство, Москва

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS и функции и нејзината улога во развојот на iprogressirovanii кардиоваскуларни болести Issledovanierenin-ангиотензин-алдостерон систем (RAAS), телото и нејзината улога во појавата и progressirovaniimnogih болести на системот aktivnoprodolzhaetsya кардиоваскуларни за повеќе од 100 години. На овој начин се iyarchayshie отворање и привремените назадувања zastavlyavshieuchenyh сомнеж, па дури и се повлече. Сепак konechnomitoge резултати RAAS истражување, така organichnovhodili во практична медицина, дека тоа може да bytprimerom како храбар хипотези се претвори vnauchnye факти и потоа преведени на создавање на effektivnyhlechebnyh лекови. На овој начин можете да vydelitneskolko важни моменти:
1. Во 1898 година и Tiegerstadt Bergmanpokazali дека извлече бубрежната кора soderzhitveschestvo кои може да го зголеми крвниот притисок (БП), која се нарекува ренин. Ова се покажа pervoystupenyu истражување RAAS, иако ренин бил изолиран iidentifitsirovan многу подоцна.
2. Во 1934 година Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. демонстрира зголемува chtoAD по стегање на бубрежните артерии, и во контакт со активирање etoteffekt генерира ренин.
3. На крајот на 30-ти век godovHH Kohlstaedt et al. и Муњоз и soavt.predpolozhili која самата не ги поседува ренин gipertenzivnymdeystviem, како подлога за генерирање istinnogipertenzivnoy супстанција.
4. Конечно, во 1940 година, rabotayasamostoyatelno, Пејџ и Браун-Menedes опише супстанца која прв пат се нарекува ангио

V.Yu.Mareev

Кардиологија Институт за истражување. AL Myasnikov кардиологија Министерството за здравство, Москва

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS и функции и нејзината улога во развојот на iprogressirovanii кардиоваскуларни болести Issledovanierenin-ангиотензин-алдостерон систем (RAAS), телото и нејзината улога во појавата и progressirovaniimnogih болести на системот aktivnoprodolzhaetsya кардиоваскуларни за повеќе од 100 години. На овој начин се iyarchayshie отворање и привремените назадувања zastavlyavshieuchenyh сомнеж, па дури и се повлече. Сепак konechnomitoge резултати RAAS истражување, така organichnovhodili во практична медицина, дека тоа може да bytprimerom како храбар хипотези се претвори vnauchnye факти и потоа преведени на создавање на effektivnyhlechebnyh лекови. На овој начин можете да vydelitneskolko важни моменти:
1. Во 1898 година и Tiegerstadt Bergmanpokazali дека извлече бубрежната кора soderzhitveschestvo кои може да го зголеми крвниот притисок (БП), која се нарекува ренин. Ова се покажа pervoystupenyu истражување RAAS, иако ренин бил изолиран iidentifitsirovan многу подоцна.
2. Во 1934 година Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. демонстрира зголемува chtoAD по стегање на бубрежните артерии, и во контакт со активирање etoteffekt генерира ренин.
3. На крајот на 30-ти век godovHH Kohlstaedt et al. и Муњоз и soavt.predpolozhili која самата не ги поседува ренин gipertenzivnymdeystviem, како подлога за генерирање istinnogipertenzivnoy супстанција.
4. Конечно, во 1940 година, rabotayasamostoyatelno, Пејџ и Браун-Menedes опише супстанција која прво повика angiotonin и вториот -gipertenzinom, доби подоцна името"ангиотензин" (Па дури и подоцна -"ангиотензин II"). Тие покажаа дека reninyavlyaetsya катализатор во синтезата на ангиотензин II (АНИ), кој одигра клучна улога во хомеостазата на нивото на крвниот притисок организмот iregulyatsii.
5. На крајот на 50-тите години голем број на научници, вклучувајќи ги и погрешно Гросs (1958), покажуваат директна chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona и конечно формирање на populyarnuyusegodnya кратенката RAAS.
6. Во структурата на ангиотензиноген, ангиотензин I и АНИ беше дешифриран во 1950-1970gg., Работата на многу истражувачи, вклучувајќи Браун е Skeggsi.
7. kontse60 е голем број на студии (вклучувајќи Ng и Ване, atakzhe Erdos и Yaung) покажува дека prevrascheniyabezobidnogo и помалку активни декапептид ангиотензин Ineobhodim ензим пресекување на две амино киселини iobrazuyuschy AII, - клучен фактор во RAAS. Etotferment наречен"инхибитори на ангиотензин-конвертирање" (ACE).
Сл. 1. Klassicheskiepredstavleniya на RAAS и како да се блокира.

Табела 1.Sravnenie ефекти на АКЕ инхибитори и АРА II

Така knachalu формирана на 70-тите години klassicheskoepredstavlenie RAAS (сл. 1). Улогата хиперактивност развој RAASv и прогресијата на болести како kakarterialnaya хипертензија (AH) levogozheludochka дисфункција (DLZH) и хронична срцева слабост (CHF) никогаш не е во сомнеж. Резиме etizabolevaniya задоволи не помалку од 1/3 од naseleniyaRossii, т.е. можеме да зборуваме за 45-50 милиони луѓе (!), па обиди за блокада на RAAS raznyhkomponentov прекумерна активност за терапевтски цели uchenyhposlednie окупира половина век. Главната негативна posledstviyahronicheskoy RAAS хиперактивност и да се зголеми kontsentratsiiee главната ефекторни АНИ, главно ограничен ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- антидиуреза;
-клеточната пролиферација, што доведува до ремоделирање (патолошки промени) целните органи (срцето, бубрезите, крвните садови, мозокот);
- ДНК и протеини синтеза;
- stimulyatsiyaizbytochnogo синтезата на хормоните дејствуваат sinergestichnos RAAS (катехоламини, алдостерон, вазопресин, ендотелин, итн.)
Се претпоставува дека блокирање на дејството на RAAS (во osnovnomAII) може да биде излез од позицијата и pozvolituspeshno им помогне на многу милиони пациенти szabolevaniyami кардиоваскуларнисистем. Kakvidno во Сл. 1, четири printsipialnyepodhoda на блокадата на RAAS може да се идентификува (броеви од 1 до 4), секоја од каде сте теоретски суштинско значење.

Сл. 2. Sovremennyepredstavleniya на RAAS и како да се блокира.

Сл. 3. Selektivnostblokady првиот тип на ангиотензин рецептор (АТ1) валсартан.

Сл. 4. CHF хоспитализација popovodu влошување кога се користи во една студија на валсартан iplatsebo Val-тежина.

Сл. 5. хоспитализација на пациенти со CHF и ова смртното кога се користи валсартан iplatsebo во подгрупата на пациенти кои не изведува ACE vissledovanii Val-тежина.

Сл. 6. raznyhkombinatsy Ефект неврохормоналниот модулатори riskzabolevaemosti + смртност кај пациентите со CHF во issledovaniiVaI-тежина.

Сл. 7. Шема titrovaniyadozirovok лекови во Храбри судење.

блокатори главните карактеристики RAAS vistoricheskom Историски гледано, првиот аспект се користи во klinicheskoypraktike Натпреварувачите antagonistaldosterona спиронолактон (броеви 4 во Сл. 1) .Preparat окупираат рецептори и не им дозволува soedinitsyas алдостерон. Повеќе од 40 години на спиронолактон uspeshnoprimenyalsya како диуретик атракција CHF штедат калиум. Денес зборуваме за мали dozahspironolaktona како неврохормоналниот модулатор овозможува да се забави срцеви ремоделирање и (mozhetbyt?) Садови и бавно progressirovaniedekompensatsii. сепак главните konkurentnyhantagonistov недостаток како ефектите на алдостерон блокатори ги RAASyavlyaetsya премногу "ниско" lokalizatsiyaeffekta, грчевито држејќи се само на дејството на алдостерон и развој на други негативни neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Сл. 2). Затоа, во третман на хипертензија и DLZhspironolakton и неговите аналози сега е речиси неискористен.
Dlyapreodoleniya овие недостатоци на преминот од 60-70-hgodov користи нов пристап - (. Означена со бројот 3 на слика 1) blokadaretseptorov да АНИ Теоретски, оваа идеја беше блиску до primeneniyualdaktona - користете пептид дрога, сличен во структурата на АНИ, што може да okkupirovatretseptory и да не AII имаат neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, антидиуретичен, хормон за стимулирање и пролиферативна ефекти. Во tovremya се синтетизира некои пептид подготовки, најдобар на која беше saralasin (Туркер et al., Пријатели и др.). Сепак, и покрај namnogoobeschayuschee хипотензивен ефект, saralazin kseredine 70-тите години беше отстранет од практиката. Тоа bylosvyazano, прво, на фактот дека таа постои само затоа што на интравенска форма и да предизвика краток chtotrebovalo долга континуирана инфузија. нонајважно, во средината на 70-тите години, се покажа chtopolozhitelny saralazin ефект се појавува само priiskhodno АНИ високо ниво, и обратно, кога RAAS лекот nizkoyaktivnosti може да се подобри крвниот притисок istimulirovat алдостерон синтеза (J.Brown isoavt. 1975 - 1976). Конечно, трето, на клиниката биле АКЕ инхибитори (ACEI), блокатори на АНИ синтеза, и проблемот се чинеше reshennoy.Tak не saralazin стане дрога, и целата насока bylootbrosheno пред. Само на почетокот на 90-тите години sinteznepeptidnyh ангиотензин рецептор антагонисти (АРА) има продолжен ефект и primenyaemyhperoralno, обновениот интерес во perspektivnomuvidu третманот (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana примена точка број 2 во Сл. 1. Овие лекови се првите 70-тите години (првиот АКЕ инхибитори беше изолиран тепротид izyada змија zhararaki) и за 25 години персонификација soboynaibolee најдобар начин да блокада на RAAS активност prilechenii хипертензија, хронична срцева слабост, миокарден инфаркт (ПКЦ) и бубрежна инсуфициенција DLZH. Како vidnona сл. 1, за долго време се сметаше дека АКЕ инхибитори mogutblokirovat АНИ синтеза, и, според тоа, неговата deystvie.Odnako понатамошни студии
RAAS покажаа дека овој sistemaustroena многу потешко (види. Сл. 2). Како што може да се види, vsinteze АНИ вклучувајќи различни fermentnyesistemy, од кои многу (т.н. neAPF-зависни пат на синтеза на АНИ) не се контролирани IAPF.Poetomu во 90-тите години, стана јасно дека ACE инхибитори не го блокира формирањето на AII sposobnypolnostyu и активност на RAAS кај пациенти со кардиоваскуларни болести. Adopolnitelnoe ефект на ACE инхибитори на kininazu II, chtopozvolyaet се спречи распаѓањето на брадикинин и uvelichivatsoderzhanie азотен оксид и простациклин, kromepolozhitelnogo орган-акција inekotorymi полн со компликации (на пр развој кашлица).
Конечно, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS блокада е ispolzovanieingibitorov ренин (прикажано на слика 1 во Сл. 1) .Сепак, и покрај сите интерес и perspektivnosttakogo пристап, треба да се признае дека за да се тест polnomasshtabnyhklinicheskih сепак доволно далеку.

Diskussii90 е: ACE инхибитори или ангиотензин II
1) Теорија
Треба да се напомене дека во 90 godydiskussii основа одеше за тоа која од двете gruppblokatorov RAAS има предности: horoshozarekomendovavshie се ACEI или брзо poyavivshiesyav клиника нови не-пептидно АРА II. За да chetkopredstavlyat моментов разлики помеѓу овие gruppamilekarstv, се уште треба да се разјаснат neskolkoteoreticheskih позиции.
Секој хормон во телото (и AIIne исклучок) врши нејзините ефекти cherezspetsialnye рецептори. Сега, се покажа дека вида рецептори imeetsyaneskolko да АНИ (на merechetyre). Во моментов разјаснета улогата на двајца од нив е првиот (AP1) и вториот (aP2) типови. Како Слика vidnona. 2, нивната улога спротивна на многу начини. Ако cherezAR1 извршува сите физиолошки (неповолни во хипертензија, срцева слабост и DLZH) АНИ ефекти, вазоконстрикција, клеточната пролиферација и целни remodelirovanieorganov, антидиуреза, sintezaneyrogormonov стимулација, ефектот на вториот тип на рецептор, од друга страна, може да се утврди бариера својства на zheAII. Овој авто-одбрана на организмот, што е карактеристика на повеќето dlyafunktsionirovaniya неврохормоналниот системи.
Osobennostsituatsii дека АКЕ инхибиторите не само polnostyublokiruyut АНИ синтеза, но тие не се селективно ослабвам egovliyanie за сите видови на рецептори, т.е. и лоши, и horoshieeffekty RAAS. Истото важи и за прв АРА IIsaralazinu, кои се наведени погоре. Sintezirovannyezhe почетокот на 90-тите години nonpeptide АРА II obladayutsvoystvom високо селективен блокирање само првиот tipangiotenzinovyh рецептори. Како што се гледа во Сл. 3, еден izsovremennyh АРА II валсартан веќе многу malenkoykontsentratsii (2.3 nmol) блокови се врзува за рецепторите mechennogo125J saralasin првиот вид (лево chastris. 3). Во исто време на вториот рецептор блокада tipanachinaet манифестира само слабо 14,5mkmol концентрација, т.е. 65 000 пати поголема (десна страна на Сл. 3) .За споредба покажува спротивен ефект selektivnogoblokatora aP2 (CGP12112B). Ова предизвикува насочени vysokayaselektivnost blokadunegativnyh страни RAAS акција и стимулација vozmozhnyhzaschitnyh АНИ својства карактеристика на валсартан andother модерна АРА II.
Затоа, ако се споредат teoreticheskieeffekty ACEI и АРА Втори, може да се идентификуваат suschestvennyerazlichiya (Табела 1)..
Како што можете да видите, треба да се оцени она што е најдобро - boleepolnaya блокада на RAAS користење АРА II или boleeraznostoronnee, но не е толку изразен ефект на АКЕ инхибитори Kaknau RAAS и каликреин-кинин систем. Болни, теоретски, АРА II можат да имаат помалку chislopobochnyh ефекти од АКЕ инхибитори. Сепак, kakhorosho знаете, практиката е само kriteriemistiny.
2) практика. Кои се предностите ARAII?
Ефикасноста II АРА и во студирал AH, уште во швајцарски франци во плацебо-контролирани испитувања и vsravnenii со други лекови (vchastnosti со ACE).
За АРА Втората карактеристика dozozavisimyygipotenzivny стабилен ефект. Така, валсартан vdozah сукцесивно 10, 20, 40, 80, 160 и 320 mg, го намалува крвниот притисок од страна на 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Член односно dlyasistolicheskogo и дијастолниот крвен притисок. Значаен намалување ADnablyudaetsya почнувајќи од дози од 80 mg валсартан.Овој ефект трае дена posleodnokratnogo примање и со несмалено темпо во текот на два letnepreryvnoy терапија. Кога следење 60000 bolnyhchislo пониски стабилен притисок достигна 90%.
многу важно валсартан предност е неговата prostayafarmakokinetika и фармакодинамиката овозможува успешно ilegko го додели во реално klinicheskoypraktike.

• Валсартан е дрога сама по себе, т.е. Робустен метаболички трансформација во црниот дроб.
• Horoshovsasyvaetsya, максималната концентрација се постигне cherez2-4 часа.
• Periodpoluvyvedeniya е 9 часа.
• Екскреција е главно cherezzheludochno тракт (70%), а помалку преку бубрезите (30%), што ви овозможува безбедно да пропише preparatpatsientam со бубрежна инсуфициенција и pozhilymbolnym.
• Порака sbelkami е 94-97%, што е добро pozvolyaetvalsartanu чин на ниво на ткивата iokazyvat орган-акција.

повеќе значајна разлика АРА II (особено, валсартан) е isklyuchitelnyyprofil безбедност, а не да се разликуваат овие лекови otplatsebo. Така, во студијата на повеќе 2300patsientov третираат валсартан број pobochnyhreaktsy беше 15,7% (кашлица - 0,8%) protiv14,5% во плацебо групата (кашлица - 0,7%). Otmenapreparata, поради сериозни несакани реакции sostavila2,4% валсартан во третманот, наспроти 4,1% во gruppeplatsebo. Покрај тоа, со зголемување на дозата до 320 mgchastota несакани реакции не падне.
Важно е дека АРА II otlichnoperenosyat пациенти со придружна дијабетес дрога намали протеинурија. Во pryamomsravnenii валсартан брилираа на овој индикатор IAPFkaptopril. И уникатните својства на валсартан mozhnoschitat нема никакво влијание врз потенција. Како што е познато, овој несакан ефект е еден од glavnyhprichin непридржување на хипертензивна мажи dlitelnoygipotenzivnoy терапија. Во слепа, perekrestnomsravnitelnom студија со атенолол uluchshenieseksualnoy активност на хипертензивна мажи prinimavshihvalsartan е докажано.
Во dvuhissledovaniyah валсартан за хипертензија третманот со napryamuyusravnivalsya на АКЕ инхибитори еналаприл (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (црна et al., 1997).
Хипотензивниот ефект на ACE инхибитори и ARA IIb двете истражувачка