Терапија пресек 6. Карактеристики дополнителни лекови кои се користат за лекување на CHF

6.1. Вкупно harakteristikaK оваа група на лекови се лекови кои посебно се изучува во голем контролирани protokolahdlya решавање на прашањето на нивното влијание не само во клиниката, но, исто така, nazabolevaemost и прогнозата на пациентите со CHF. Додека BAB не osnovnymisredstvami третман на CHF, на 90-тите години беа бараат време на "четвртиот" на лекот (плус АКЕ инхибитор, диуретик и гликозиди) за третман на HSN.I на ова место, освен Березовски тврди дека подготовките на различни групи на антагонисти на рецепторите за АЛД, АРА II блокатори бавно kaltsievyhkanalov, антиаритмици и некои други. Животот е постојано vnositkorrektivy во оваа група на лекови. Ако нивната ефикасност и bezopasnostbudet покажа, тие ќе бидат во можност да стане еден од lecheniyadekompensatsii основните средства. Овој пат е направено во текот на изминатите пет години Баби антагонисти АЛД. Ако, напротив, се надеваат дека не е потврдена rezultataminovyh контролирани студии на дрога влегува razryadvspomogatelnyh, како што се случи со калциум antagonistamigruppy dihydropiridine (види. Дел 7.1.8).
Оваа група е постојано се обновуваат од страна на нови лекови, успешно полагање на клиничките испитувања третата фаза како etoproizoshlo во последниве години нова класа на лекови, poluchivshihnazvanie vasopeptidase инхибитори.
Сепак, и покрај ветувачки резултати, okonchatelnayatochka во одредувањето на местото на лекови кои што се однесуваат на gruppedopolnitelnyh, во третманот на хронична срцева слабост се уште не се доставени.   

6.2. антагонисти на рецепторот на II kangiotenzinu6.2.1. Затајување неврохормоналниот ефекти на АКЕ инхибитори.
Типови на рецептори A II
   Зборувавме многу за улогата на neyrogormonalnyhsistem нерамнотежа во развојот и прогресијата на срцева слабост. Се разбира, еден izosnovnyh neurohumoral системи, имаат негативно влијание на болеста и оштетување на целните органи е исто ефекторни RAAS.Glavnym овој систем во CHF е А II (ris.63).
Табела 13. Карактеристики на пациенти вклучени во issledovanieELITE II

   Како што се гледа од Сл. 63, izbytochnoedeystvie А II рецепторите на првиот вид (AP1) предизвикува negativnyeizmeneniya во многу органи и системи, испровоцира neobratimyhizmeneny развој целни органи. Кога ова се случува progressirovanieAG, CHF, зголемен ризик од срцев удар,мозочен удар, ренална инсуфициенција и зголемен ризик од смрт patsientov.Pri очигледно е дека сите главни ефекти на A II, поврзани svazokonstriktsiey, антидиуреза и клеточната пролиферација (целна remodelirovaniemorganov) се посредувани преку AP1. Сл. 63 покажува два вида на ефекти врз II. Блокада obrazovaniyaA II со користење на АКЕ инхибиторите не влијае APF- не се зависни патишта (himazyi al.), И е некомплетна (види. Сл. 24). Исто така, neselektivnooslablyaetsya дејство на A II на сите видови рецептор. Во ефект chisleumenshaetsya А II рецепторите на cherezkotorye вториот тип (aP2) можеби спроведе заштитни ivazodilatiruyuschie антипролиферативни својства на А II, дава надеж blokadupatologicheskogo ремоделирање целни органи.
Во принцип, денес истакна неколку други видови retseptorovk А II, која улога не е целосно разбрани. Повеќето obosnovannymvyglyadit претпоставката дека во четвртиот тип рецептори (АП₄) Ефект на некои производи врши разградува II (инхибитори на ангиотензин 3-8) на процесите на тромбогенеза. Се lishpodtverzhdaet мноштво на физиолошки ефекти од A II во телото.
   Истражување на втората половина на 90-тите години покажа дека vliyanieIAPF на neurohormones може да ја ослабне кога нивниот долг primenenii.Postepenno врати АЛД синтеза (види. Сл. 58) и angiotenzina.V студии на нашата група покажаа дека базалните urovenA II во мирување значително се намали речиси една третина (46do со 32 pg / ml). Сепак, процентот на зголемување на телесната А II како одговор на товар sfizicheskoy примерокот практично непроменет: 53% до 48% после третманот со ACEI (V.Yu.Mareev et al, 1999 година.).
Табела 14. Резултати од АКЕ инхибитори, АРА и kombinatsiyv третман на CHF (истражување RESOLVD, 43 недели од третманот)

   Покрај тоа, на работа веднаш neskolkihgrupp дозволено истражувачите да се открие карактеристики funktsionirovaniyaRAAS во различни клинички ситуации (T.Unger, 1997 V.Dzau, 1998). Нормално околу 75% од A II не е формирана ACE зависни putempri химаза помош и некои други ензими. Меѓутоа, кога HSNveduschaya улога му припаѓа на АКЕ, кои припаѓаат на fermentovmetaloproteaz групата, активниот центар на кои се јони tsinka.Eta ситуацијата е прикажано на сл. 64 (лева панел). Кога kratkovremennoyterapii ACE (Сл. 64, средината панел) подобро блокиран формирање ACE-zavisimyyput A II и, следствено, неговите ефекти napravlennyev вклучувајќи вазоконстрикција remodelirovanieorganov патолошки синтеза и ALD. Сепак, со продолжената употреба на АКЕ (mesyatsyi години) постепено почнува да се активира без АКЕ-зависни putsinteza А II, со делумна наплата на неговите ефекти (сл. 64, десно). Овој механизам и може да предизвика "избега" делови neurohumoral ефекти на АКЕ инхибитори со продолжен третман bolnyhs швајцарски франци.
Сл. 63. Двонасочна блокадата на ренин-ангиотензин-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. На АРА II otlichayutsyaot ACEI?
Во однос на формалната логика, ако mnogochislennyedostoinstva АКЕ инхибитори е поврзана со блокадата на работата на овој систем, зошто да не се обиде да се применуваат лекови за да се осигура дека акцијата polnyyblok А II? Па затоа, појавувањето во клиничката пракса, дрога селективно блокирање AP1 до А II (преку кои osuschestvlyaetsyanegativnoe ефект на овој хормон) предизвика широка примена interes.Tochka акција на оваа група на лекови pokazanana сл. 24, p. 62 (означено со броеви 2) и Сл. 63. Pervympredstavitelem оваа група се покажа лосартан (Cozaar), а потоа poyavilisi други лекови - валсартан (diovan), ирбесартан (aprovel) и на кандесартан (Atacand).
Разликите ARA II со ACE инхибитори се сумирани во Сл. 65.
Без да навлегуваме во детали, можеме да кажеме комплетен selektivnuyublokadu негативно дејство А II и со скратено работно време, неселективен priprimenenii АКЕ инхибитори. Ова АРА II несомнени предност во однос на АКЕ.
Од друга страна, АРА II е целосно отсутна акција nakallikrein - кинин систем, потенцирање на дејството kotoroyopredelyaet значителен дел од позитивните ефекти на АКЕ инхибитори. Myobsuzhdali мека и многу рационални избалансиран vliyanieIAPF на двете скали во усогласување на нормалната рамнотежа neyrogormonalnyhsistem кај пациенти со швајцарски франци. Тоа е докажано дека брадикинин mehanizmdeystviya ACEI игра важна улога во реконструкцијата на срцето и крвните садови (P.A.Mantorana et al., 1990 W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Но, од друга страна, тоа е поврзано со овие ефекти и vozniknoveniekashlya забележани во 3-5% од пациентите третирани со АКЕ инхибитори dlitelnoyterapii. Исто така, овие ефекти биле поврзани drugiepobochnye и одговор на терапија на АКЕ инхибитори, вклучувајќи бубрежна функција.
Главната карактеристика на АПА II чинеше (и беше) со висока безбедност и мал број на несакани ефекти, sravnimoes плацебо. Овие лекови речиси не се предизвика кашлање и okazyvalinegativnogo ефект на реналната функција. По докажување vysokoybezopasnosti АРА II има едно прашање кое можеби etotklass лекови ќе бидат во можност да го надмине АКЕ инхибитори да се влијае на klinikui, што е најважно, прогнозата на пациентите со срцева слабост?
   6.2.3 Компаративни студии на АКЕ инхибитори и АРБ lecheniiHSN
Во првата студија што директно sravnivalaseffektivnost ACEI и АРА II, беше протокол ELITE,завршува во 1997. Во оваа студија, 722 пациенти starshe65 години во споредба ефектот од 48 недели од третманот со ARA II лосартан (Cozaar 50 mg 1 пат дневно) и ACE инхибитор каптоприл (капакот на моторот mg3 50 пати на ден). Примарната цел на оваа студија беше otsenkabezopasnosti третман и појавата на азотемија како маркер за влошување на funktsiipochek. Според овој индекс лекови не се разликуваат, t.e.pervichnaya хипотезата дека АРА II (лосартан) побезбедни од АКЕ инхибитор (каптоприл), во смисла на бубрежната функција кај dekompensirovannyhbolnyh не е потврдена. Треба да се сфати дека каптоприл беше спроведено на многу високи дози (150 mg / ден), средно терапевтска alosartan (50 mg / ден). Ова може да се обезбеди за neekvivalentnostdoz АРА Втората предност bezopasnostilecheniya.
Сл. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS во третманот на хронична срцева слабост ACEI

   Поточно кажано, и vtorichnoytochke истражување - износот на смртни случаи и хоспитализации поради razvitiyaHSN - значајни разлики не беа. Сепак, анализа на smerteypokazal предност на лосартан. Ризикот од смрт е намален за 46% (c8,7 4,8%) во споредба со каптоприл, со особено schetumensheniya ненадејна смрт (3,8-1,4%). Nesmotryana фактот дека резултатите од оваа мала студија (vsego49 смртни случаи) невозможно да се направи дефинитивни заклучоци, АРА II losartanpokazal себе како еден од најмногу ветува лекови во lecheniiHSN. Исто како студија CIBIS на aktivnostv стимулира студија за улогата на блокатори за третман на CHF, Протоколот елита "prolozhildorogu" цела серија на студии со АРА II во третманот на dekompensirovannyhbolnyh.
Најголем беше меѓународна студија ELITEII, Продолжување на споредба effektivnostilecheniya АРА лосартан со класични ACE со каптоприл. Dvegipotezy беа основа на:
- претпоставката дека АРА лосартан им овозможи на повеќе значајни од АКЕ инхибитор каптоприл, намалување на ризикот од смрт кај пациентите, општи и одеднаш, и тоа е предност од 25% -
- претпоставката дека АРА лосартан е подобро толериран од каптоприл на АКЕ инхибитори и предизвикуваат помалку несакани реакции.
Таму беа испитани 3152 пациенти постари од 60 години со хронична срцева слабост, исфрлање дел<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Двојно слепа студија, пациентите биле рандомизирани или vgruppu лосартан или каптоприл. Целната доза на лосартан sostavlyala50 1 mg еднаш на ден, и каптоприл 50 mg 3 пати на ден (како и реката Kakva доста успешни ELITE студија). Просечното времетраење од 555 дена nablyudeniyasostavila. Главните карактеристики на пациентите и се прикажани во Табела soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Сл. 65. Sravnitelnayaharakteristika ACE ефекти и ARA II

• ОД рецептор неселективна blokazha
• Делумно блокада на AII синтеза
• Истовременото намалување на заштитните effektovAII (преку ОД₂)
• Повреда на деградација на брадикинин (раст sintezaprostatsiklina и NO)

   Како што може да се види, тоа беше испитуван dostatochnotipichnaya група на пациенти со симптоматска срцева слабост. Poyasneniyatrebuet единствена точка на придружните BAB апликација. Според usloviyamprotokola стратификација беше спроведено, која утврди дека не bolee25% од пациентите може да биде на истовремена терапија BAB. Главната работа е дека групата е добро избалансиран и не се разликуваат, вклучувајќи го и фреквенцијата на приемот на Баб.
ELITE II студија резултати е од исклучителна интерес uvsego меѓународната медицинската заедница и беше исполнување predstavlenyna 72th NSAAS 10 ное 1999 година стана главен град на sobytiem1999 во швајцарски франци и еден од главните кардиологија во целина.
Соодветно на тоа, главните крајни точки се дефинирани во nachaleissledovaniya, беа добиени следните резултати.
1. вкупната смртност. Во вкупно 530 пациенти починале од nih250 (15,9%) во групата на каптоприл и 280 (17,7%) во losartana.Snizhenie ризикот од групата на смртта во корист на каптоприл беше 12%, но не се постигне статистички значајна разлика (p = 0.16)
2. Ненадејна смрт плус успешна реанимација. Vsegozaregistrirovano 257 слични резултати. Во групата на 115 каптоприл (7.3%), и 142 (9.0%) во лосартан група. Намалување на ризикот во polzukaptoprila беше 20%, и иако тоа беше сомнително (p = 0,08), nootrazhalo различни тенденција да имаат корист повеќе од каптоприл лосартан.
   3. Општи smertnostplyus прием. И на овој lecheniyakaptoprilom група индикатор (44,9%) не се значително различни од лосартан (46,7%). Намалување на ризикот во корист на каптоприл беше само 6% (p = 0,21).
4. Безбедност и толеранција. Фреквенција откажувања preparatasostavila 14,5% во третманот со каптоприл и лосартан 9,4% (p<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
Така, Хипотезата за придобивките од АКЕ инхибитори АРА швајцарски франци атракција да се влијае на прогнозата на пациенти со хронична срцева слабост не е потврденоiya.Bolee кои беа значително подобро отколку некои од индикаторите во gruppelecheniya каптоприл. Фреквенцијата на ненадејна смрт во lecheniyakaptoprilom група беше 6,4%, што е значително пониско отколку во gruppelosartana (8,2%). Намалување на ризикот од ненадејна смрт е 23% во корист на каптоприл, која е директно спроти главниот gipotezeprotokola ELITE II. Нема значајна разлика во фреквенцијата smerteyot прогресија на CHF, миокарден инфаркт, мозочен удар или кардиоваскуларен sosudistyhsmertey беа откриени меѓу двете групи.
Сл. 66. Анализа на подгрупите преживување (ELITE II)

Сл. 67. Улогата на регулирање metalloproteazv рамнотежа на neurohormones во швајцарски франци

   Дури и повеќе интригантни смртност vyglyaditanaliz во различни подгрупи кои презентирани Naris. 66. Како што може да се види во терапија група истовремени BAB kaptoprilimel огромна предност во однос на лосартан. Намалување во оваа подгрупа riskasmerti достигна 44% во споредба со kombinatsieylosartana и Баб. Кога во споредба со каптоприл лосартан по себе, без додавање на Баб, разликата стана несигурни - само 5% во корист на каптоприл.
Слично на тоа, третман со истовремена терапија со диуретици кои штедат калиум (aldactone) каптоприл значително да се намали ризикот од смрт за 32% во споредба со комбинација на лосартан + aldactone. Овие разлики prakticheskiischezali во отсуство на дополнителни задача kaliysberegayuschihpreparatov. Во овој случај, во корист на каптоприл nedostovernoy- разликата беше 5%.
Пациенти со повисока од просекот PV каптоприл имаше јасна супериорност (намалување на ризикот од смрт за 29%, НС), која исчезна во patsientovs EF под 32% (намалување на ризикот од смрт 2%, не е значајно). Конечно, кај пациентите со класа II срцева слабост со тенденција да се намали riskasmerti третманот со каптоприл (-14%), исчезнува кај пациенти со потешка функционални класи декомпензација.
Така, АКЕ инхибитори и, симболично го rodonachalniketogo класа на каптоприл лекови потврди дека тие ostayutsyapreparatami прва линија на третман на хронична срцева слабост. Се покажа дека ефектот на АКЕ sbalansirovannoeneyrogormonalnoe повеќе ефикасна и корисна chempolnaya блокада еден од neurohumoral системи, дури и толку моќна како RAAS.
иако целосно Тој потврди хипотезата за подобра perenosimostiARA во споредба со ACEI за време на лекувањето на пациенти со декомпензирана klinicheskivyrazhennoy.
Таа има логично објаснување. Според истражувањата спроведени од страна на нашата група, само 32% од пациентите со CHF имаат базалните ниво suschestvennoeuvelichenie банкомат aktivatsiiRAAS маркер во швајцарски франци. Во оваа подгрупа АКЕ инхибитори се ефикасни во сите пациенти, но можеме да претпоставиме дека тоа е во овој третина од пациентите со CHF се vysokoreninnoyformoy предуслови за еднаков (или дури и повеќе) effektuARA. Останатите 2/3 за нормална активност на RAAS Очигледно е дека средствата за селекција се АКЕ инхибитори, obladayuschiedopolnitelnymi ефекти (брадикинин механизам).
6.2.4. Се резултатите ELITE II пораз dlyaARA и лосартан особено?
Ова контроверзно прашање. За оние од лекари (поголемиот дел) кои верувале АРА втора линија на лекови за третман на срцева слабост (како што се лоши за преносливост ACE), резултатите од neprinesli ништо студијата ELITE II неочекувано. Покрај тоа, целосно podtverdilasgipoteza подобра толеранција во споредба со ACEI. И tolkonemnogie ентузијасти, се претпоставува дека на АПА ќе го замени АКЕ инхибитори на CHF tronelecheniya може да се чувствуваат фрустрирани. Но, тоа треба да биде pomnituniversalnuyu формула: Експериментални студии pozvolyayutvyskazat идеја, клинички студии за да се претвори оваа идеја vgipotezu и само мултицентрични рандомизирани протоколи proveryayutetu хипотеза и да ја претвори во факт. Сепак, дури и најпознатите очигледни факти може да се толкува во raznomu.Tak, една од најчестите "објаснувања" preimuschestvkaptoprila на лосартан во ELITE студијата II е yakobynesopostavimost дози. За да се зголеми влијанието на формула се користи, максималната доза на каптоприл (150 mg / ден) беше во споредба со nachalnoyterapevticheskoy доза на лосартан (50 mg / ден). Тоа не е vyderzhivaetkritiki.
Прво, овие дози се од ELITE пилот студија, покажуваат предностите на лосартан над каптоприл.
Второ, секогаш се смета за дозата на лосартан 50 mg / ден sredneyterapevticheskoy, особено кај пациенти со швајцарски франци.
Трето, во третманот на препораките CHF објавени vfevralskom издание на американскиот весник за кардиологија (1999) dozakaptoprila 150 mg / ден се утврдува како просек terapevticheskaya.Maksimalno препорачува да се користи дрога во дози до 300 мг / ден.
Четврто, при промена на дозата (во насока на значително povysheniyadozirovki лосартан), логично е да се очекува дека ќе исчезнат preimuschestvolosartana над каптоприл во областа на безбедноста и подносливоста.
Петто, не знам како зголемување на дози на АКЕ инхибитори vliyaetna смртност кај пациенти со швајцарски франци. Впрочем, не се контролира (ATLAS, мрежа), или групи на студии спроведени во САД, uvelicheniesutochnoy дози на АКЕ инхибитори не е значително да се намали ризикот од смрт и само povyshalochastotu негативни реакции.
И, конечно, шестиот, важната улога на farmakoekonomicheskiepokazateli на третманот, а цената на лосартан, дури vispolzovannyh во дози студијата ELITE II, и така во neskolkoraz повеќе од каптоприл.
Како дополнителен аргумент за dozlosartana адекватноста споредба и каптоприл ќе се добие по завршувањето на студијатаOPTIMAAL. Во оваа студија, каптоприл ќе nachinayas титрира дози од 6,25 mg 3 пати на ден, 50 mg 3 пати на ден, а losartannachinaya од 12,5 mg до 50 mg еднаш на ден.
Сепак, може да се истакне очигледни недостатоци во организацијата на студијата за планирање ELITE II, кои го направија резултати vosprinimatego како неуспех.
1. Несоодветна претпоставка за супериорност на лосартан kaptoprilomna над 25%. Многу повеќе разумно да се претпостави ekvivalentnostARA II во врска со АКЕ инхибитори. Во овој случај, отсуството на dostovernyhizmeneny во однапред дефинирани крајни точки може да traktovatsyakak речиси иста ефикасност на две класи на лекови. Priochevidno подобра толеранција АРА II тие може да се квалификува Namesti до АКЕ инхибитори.
2. Судењето вклучени повеќе од 20% од пациентите со legkoyHSN бидејќи тие не ги земаат диуретици. Имињата на овие подгрупи ефикасна е каптоприл. Од една страна, ова го потврдува важна улога во барањето за превентивен третман IAPFdlya почетните фази на CHF, другите - неколку iskazhaetrezultaty. Во студијата на пациенти со клинички vyrazhennoyHSN разликата помеѓу лосартан и каптоприл може да се eschemenshe.
3. Тоа е тешко да се споредат ефикасност, vliyayuschihna неврохормоналниот профил во присуство на други лекови spohozhim механизам на дејство. Иако информациите добиени lishniyraz стресови имаат корист од комбинација на АКЕ инхибитори и блокатори за третман на CHF, споредба на вистинската ефикасност на каптоприл и лосартан okazyvaetsyasmazannym.
И покрај овие недостатоци, објективна анализа на rezultatovissledovaniya ELITE II, ние може да се тврди, дека од 2000 g.ARA II се рангира втора линија лекови во третманот на CHF. Priplohoy подносливост ACEI и развој на несакани реакции на lecheniyuoni АРА може да се замени II.
   6.2.5. Дали е можно да sochetannoeprimenenie ACEI и АРА во третманот на хронична срцева слабост?По завршувањето issledovaniyaELITE Втората хипотеза за изводливоста на комплетни системи за блокада razlichnyhneyrogormonalnyh тоа не е дискредитирана. Како резултат на тоа yasnolish дека АРА, блокирање на дејството на A II на AP1, помалку ефикасен од АКЕ инхибитори да се влијае на клиниката и прогнозата на пациентите со CHF. Inymislovami, целосна блокада на еден од патогенезата на срцева слабост, dazhetakogo важно како RAAS, не е лек. Во исто vremyaaktualen прашањето за комбинирана употреба на АКЕ инхибитори, која ocherednoyraz покажа како ефективна, со лекови кои влијаат drugiegormony. Две од овие комбинации се покажаа како ефикасни е комбинација на ACEI со мали дози на АКЕ инхибитори и Баб ниска dozamialdaktona. На прашањето за примена на комбинација на ACEI со АРА aktivnoizuchaetsya.
Во првата студија од овој вид е протокол RESOLVD, во која беа вклучени 769 пациенти. Студијата беше zakonchenodosrochno но сите пациенти биле третирани за најмалку 43 недели (околу 10 месеци) .Во нејзината ефикасност беше потврдено еналаприл (20 mg / ден) три дози на кандесартан sravneniis (4, 8, 16 mg / ден) и комбинација на секоја од трите enalaprilas дози на кандесартан. За анализа беа sformirovany3 група - еналаприл (n = 109), кандесартан (сите дози заедно, n = 328) и комбинација (исто така по сите дози, n = 332). Osnovnoyzadachey беше да се испита ефектот на оваа терапија на neurohormones и remodelirovanieserdtsa. Проценките на морбидитетот (хоспитализација) и студии на смртност vzadachu не се вклучени поради малиот број на пациенти. Kontrolnyeissledovaniya одржи на 17 и
43-та недела (R.McKelvie et al., 1999). Резултатите прикажани во табела. 14.
Како што може да се види, комбинација на лекови remodelirovaniyaLZh се забавува на стапката на обемот на НН и зголемување на систола (KSOI) и дијастола (KDOI) наспроти еналаприл и кандесартан сам. Nesmotryana спречување на понатамошно дилатација на срцето, промена на PV priprimenenii комбиниран третман не се разликуваат од монотерапија.
Разлики во степенот на намалување на церебралната natriyureticheskogopeptida (БНП) во корист на комбинација на лекови, во споредба со monoterapieyenalaprilom или кандесартан беа несигурни. Hotyamozhno истакна дека намалувањето на нивото на БНП, иако neznachitelnoepo апсолутна вредност е значајна само во kombinirovannogolecheniya група.
Истовремено до 17 недела, имаше значајна разлика постепено намалување на нивото на АЛД, кои, сепак,Тој исчезна на 43-та недела од набљудување. Ова може да се објасни со ефект на "избега" контрола ACEI, ара, како и нивни комбинации над sintezomALD, како што е прикажано на сл. 59 (види. Дел 5.3.3).
Сепак, и покрај процесите на блокадата remodelirovaniyai, иако скромен, neurohormones блокада, зголемување на смртноста се регистрирани во kombinirovannogolecheniya група sravneniis кандесартан и еналаприл, а особено со uvelicheniechisla хоспитализации во групата на комбинацијата во споредба со АКЕ инхибитор. Etoprivelo за почетокот на проектот на протоколот, иако izmeneniyabyli несигурни и вкупниот број на хард крајни точки (4 / група смртни случаи 109smertey еналаприл 20/328 смртни случаи 28/332 kandesartanai група во комбинација група) беше доволна за да sereznyhvyvodov. Сепак, тоа треба да се напомене дека најдобрите резултати за blokirovaniyuprotsessov LV ремоделирање и најниска смртност зголеми морбидитетот набљудуван на kandesartana4 mg дневна доза. Така, ние не можеме да ја исклучиме можноста uspeshnogosochetaniya АКЕ инхибитори со ниски дози на АРА за третман на пациенти со срцева слабост, иако ова прашање бара појаснување.
Првата клиничка студија од ваков вид беше Val-тежина, завршен во ноември 2000 година Ова е голема студија kontroliruemoemnogotsentrovoe вклучени повеќе од 5.000 пациенти со vyrazhennoyHSN, поголемиот дел од нив (92,6%) биле nadlitelnom третман на АКЕ инхибитори. Покрај тоа, 85,8% од пациентите lechilisdiuretikami, 67,3% - 35,3% и гликозиди - Баб. Randomizirovannopatsienty подготвени ARA валсартан (почнувајќи од 40 mg 2 пати на ден, постепено се зголемува до 160 mg 2 пати на ден).
резултати Val-тежина беа формално позитивни hotyas гледна точка на темелна анализа не е целосно недвосмислена. Со onehand, комбинацијата на валсартан со ACEI АРА не го намали ризикот од смрт, од друга страна, 13,3% umenshalsyana ризиците во комбинација крајната точка (смрт хоспитализација + + + успешна реанимација потребата за интравенска терапија CHF) беше .Stoit намалување на ризикот од хоспитализација од 27% од да IAPFdobavlyat до 160 mg на валсартан? Од медицинска гледна точка - се разбира, тоа е достоен за тоа, е финансиски зависна од цената на лекови и gospitalizatsiyv секоја земја. Во руските центри diovanadazhe цел во дози од 80 mg / ден, што е само половина rekomendovannoyv Val-тежина доза скапи, бидејќи заштеди во predotvraschenii46 хоспитализации на 1000 пациенти третирани во рок од една година boleechem 2 пати помалку од цената на дополнителен третман АРА II.
Тоа е забележано дека комбинираната употреба на АКЕ II IARA несакани дејства (вртоглавица, намалување на крвниот притисок и зголемување на креатинин) бара прекин на терапијата се случи значително почесто (9,9%), отколку кога се користи одредена АКЕ инхибитори (7,2%).
Тој потврди фактот на негативното влијание врз прогнозата kombinatsiiIAPF АРА + II + BAB. Очигледно, "полнота" neyrogormonalnyhsistem блокада кај пациенти со хронична срцева слабост, исто така, има свои граници.
Меѓу оние пациенти кои не примале АКЕ инхибитори (367), а valsartansravnivalsya со плацебо, го намалува ризикот за морбидитет и smertnostisostavlyalo 44,5%.
Така, студијата потврдува Val-тежина effektivnostARA II во третман на CHF. Комбинацијата на овие лекови со ACEI privoditk дополнително намалување на морбидитетот и го подобрува klinicheskoetechenie болести и го намалува пациенти на ФК со швајцарски франци. Иако сè уште не е на место vsevoprosy АРА II во третманот на срцева декомпензација poluchilisvoi одговори.
Покрај тоа, во моментов поминува низ две главни на истражување храбри c комбинација на валсартан и каптоприл кај пациенти perenesshihOIM и CHARM со комбинација на инхибитори на кандесартан и ACE кај пациенти со CHF lyuboyetiologii. По нивното завршување, ќе добие одговори на многу прашања interesuyuschienas денес.
   6.2.6. Практични прашања во користењето на АРА во швајцарски франци
Треба да се нагласи дека, иако сите на АРА II официјално zaregistrirovanydlya третман на хипертензија. Затоа, во CHF треба да биде назначен Само prineperenosimosti ACEI. Иако во многу земји овие preparatyprimenyayutsya паралелно со АКЕ инхибитор, убедлива поддршка, како taktikis гледна точка на "доказите за медицина" бр.
Главната вредност на АРА II - е способноста да се предизвика minimumpobochnyh реакции и да се подобри квалитетот на животот на пациентите. Во spetsialnyhissledovaniyah, особено, се покажа дека две predstavitelyaetogo класа (= diovan валсартан и лосартан = cozaar) unlikefrom сите други ефикасни лекови за третман на хипертензија може uluchshatpotentsiyu, што е многу важно за пациентите со CHF.
Кашлица кога се користи оваа класа на лекови не е vstrechaetsyai влошување на бубрежната функција е многу ретка. За некои predstaviteleyetogo класа дури и да покаже способност да се подобри funktsiyupochek кај пациенти со хипертензија. Сепак, тоа треба да се запомни chtopri CHF АПА може да го намали крвниот притисок, како и АКЕ инхибитори, која бара spetsialnogokontrolya. Затоа, со почеток (тест) доза АРА мора да биде третман umensheny.Printsip е иста како и за ACE инхибитори, - почнувајќи со пораст ниски дози spostepennym на оптимална. Имавме среќа да rabotatso сите четири регистриран АРА, и даваме rekomendatsiipo нивната употреба во практиката на третманот на хронична срцева слабост во редот на знаење:
Лосартан (cozaar) уред во форма на таблети од 12,5 mg i50. Назначен еднаш дневно. Почетната доза од 12,5 mgmozhet постепено да се зголеми до 25 mg / ден, а потоа до 50 mg / доза sut.Povyshenie постепено (не повеќе од 1 пат неделно) во kontroleza АД. Ефикасноста и безбедноста на повисоко doztrebuet појаснување. Комбиниран препарат кој содржи 50 mglosartana и 12,5 mg хидрохлоротиазид се нарекува gizaar. Bolshepodhodit за третман на хипертензија, иако може да се користи и изедначување на фази на CHF.
Валсартан (diovan) Тоа е достапен во форма на таблети од 80 и 160mg. На почетна доза од 20 mg (1/4 таблета). Терапевтски doza80 mg / ден (1/2 таблета два пати на ден). Кога neobhodimostidoza може да се зголеми до 160 mg / ден со постепено дозата двапати primenenii.Povyshenie (не повеќе од 1 пати неделно), prikontrole за АД. режим на дозирање diovan На двојното во CHF svyazans умерена полу-живот на телото (9 h) и popytkamiminimizirovat можен развој на хипотензија. Bezopasnostbolee ефикасност и висока доза (160 mg 2 пати на ден) во protokoleVALIANT истрага. Поволен примена и може да се ко-kombinirovannogopreparata diovan содржат една таблета од 80 mg diovanai 12,5 mg хидрохлоротиазид.
 Кандесартан (Atacand)уред во форма на таблети од 4, 8 и 16 mg. На почетна доза од HSN2 mg, најмногу до 16 mg. Назначен еднаш дневно. Povysheniedozirovok постепено (не повеќе од 1 пат неделно) под контрола на Zaad. Се користи 1 на ден.
Ирбесартан (aprovel) уред во форма на таблети од 300 mg и 75,150. На почетна доза од 37,5 mg може да биде постепено povyshenado 150 mg. Зголемување на дозата (не повеќе од 1 пат неделно) во контрола на крвниот притисок. Назначен еднаш дневно.

   Одраз контроверзниот otnosheniyak релативно нов метод на третман на CHF - употреба на АРА - mynashli во исходот на студии Руски подобрување на HF, kotoroemy разговараат во секое поглавје. Ниту еден од руралните доктори, uchastvovavshihv учат и нема да се користи во третманот на АПА HSN.Sredi лекарите урбана примарната здравствена заштита ќе ја разгледа podobnuyuvozmozhnost 6,1% од лекарите. Сепак, анализа на реални klinicheskoypraktiki откри дека АПА се назначени од 0,4% од пациентите со CHF. Секако не и последно улога во оваа драма и многу висока цена на etihlekarstv.
Завршување на нови студии со ARA (OPTIMAAL в лосартан, валсартан со храбри и шарм в кандесартан), вклучувајќи okolo25 000 пациенти ќе се разјаснат вистинската позиција на АРА во третманот на срцевата слабост и може да го зголеми интересот на лекарите на оваа група на лекови. 6.3. Vasopeptidase инхибитори - нова класа на neyrogormonalnyhmodulyatorov во третманот на хронична срцева слабост
Со оглед дека на крајот на векот на идејата за нормализација neyrogumoralnogobalansa во третманот на срцева слабост не е доведена во прашање, постои пребарување и неврохормоналниот klinicheskieispytaniya нови модулатори. Еден vazhnyhkomponentov систем неврохормоналниот регулатива во швајцарски франци yavlyaetsyasistema натриуретични пептиди (НП), во својата спротивност fiziologicheskoyroli голема мера RAAS (J.A.Grantham и J.C.Burnett, 1997).
NP семејството со слични хемиски структура и fiziologicheskieeffekty, претставена од страна на три хормони - атријална (АНП), мозокот (БНП) и TS- терминал (CNS).   
Првиот пептид, како што сугерира името, се синтетизира главно од страна на атријална миокардот, вториот - во коморите на ЦУК и ЦНС shirokopredstavlen во многу органи и се синтетизира главно во endoteliisosudov. Како што се гледа од Сл. 67, физиолошките ефекти на НП protivopolozhnydeystviyu RAAS:
- вазодилатација и мазните мускули пролиферација блокада kletokperifericheskih садови за ЦНС;
- нарушување на срцевиот ремоделирање (TNG + MNP);
- екскреција на натриум, диуреза, инхибиција (бубрежна дел NP, наречена urodilatin);
- RAAS инхибиција активност (ALD синтеза блокада) -
- CAC намалена активност (блокада на на синтеза).
Тоа е многу важно што активирањето на системот е придружена со НП podavleniemdeyatelnosti различните компоненти на RAAS. На пример, од Нацртај дијаграм. 59 стр. 170 јасно дека зголемување на активноста PNP може blokirovatizbytochny синтеза АЛД. Слични врски помеѓу АЛД и PNPbyli студирал во детали на вработените во нашата група A.A.Skvortsovym (1991).
Тоа се покажа дека системот НП се активира, бидејќи фази samyhrannih CHF, пред SAS и RAAS. Во моментов ние dazhepredlozheno мерење на нивото на БНП во плазмата како маркер, otrazhayuschegopoyavlenie раните фази на срцева слабост. Физиолошки NP protivopolozhnaRAAS систем со кој што е во нормална и CHF поврзани почетна obratnoykorrelyatsionnoy зависност. Меѓутоа, со прогресија на CHF dovolnobystro (веќе на одење од II до III CHF FC) се случува "исцрпеност" заштитна способности НП. Корелација со komponentamiRAAS (АЛД) исчезнува, а потоа станува позитивен. Со други зборови, заштитната улога на НП постепено исчезнува со прогресијата на CHF.
Имајќи предвид дека целта на третманот на срцева слабост е да се врати balansarazlichnyh механизам на дејство на неврохормоналниот системи, dlyaetogo можат да понудат не само на сузбивање на вазоконстрикција активност, диуретик и пролиферација системи, вклучувајќи RAAS, но iusilenie улогата на neurohormones спротивен ефект во chastnostisistemy НП.
На почетокот се мислеше да ја користите главната насока НП vkachestve лекови за третман на CHF. Сепак, овие preparatyprimenyalis само интравенски, имаше кратко дејство вазодилататор и diureticheskiyi ефект исчезнува по неколку дена infuziy.Hotya во експериментот со користење на долг текот на инфузија на НП udavalosdostigat моќен вазодилататор, диуретик и antiproliferativnogodeystviya, кој беше проследен со подобрување на функционирањето на целните органи.
Во првата половина на 90-тите години беше дефинирана ензим poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (НЕП), одговорен за degradatsiyuNP (Сл. 67). Беше направен обид да се блокира etogofermenta на активност и со попречување НП деградација достигне klinicheskogouluchsheniya и го суспендира ремоделирање органи misheneypri швајцарски франци. Сепак, клиничките студии не ја потврдија дејство на првиот блокатор vyrazhennogopolozhitelnogo NEP candoxatril. Vomnogom нема ефект е предизвикан од паралелни giperaktivatsieyRAAS.
Конечно, во текот на втората половина на 90-тите години беше откриено chtoferment НЕП (како и ACE) се однесува на класа tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Симултан блокада на НЕП и ACE може да биде во novymnapravleniem CHF терапија. Како што се гледа од Сл. 67, со usilivayutsyavazodilatiruyuschie, диуретик и анти-пролиферативни заболувања од страна на svoystvaza BK и NP деградација систем. Покрај тоа, oslablyaetsyapatologicheskoe вазоконстрикција и антидиуретичен proliferativnoedeystvie како RAAS и САС. Важен комплементарна улога во polozhitelnyhantiremodeliruyuschih ефекти во кршење на деградација БК и НП igraetusilenie на НЕ и вазодилататорни простаноиди (PGI2).
Изгледите за истовремена блокада на НЕП и ACE predstavlyalasvesma привлечни и насочени пребарување спроведена супстанции способен за блокирање на активноста на двете истовремено fermentov.Pervym подготовка има приближно еднаква sposobnostyuodnovremenno блок ACE (инхибиција константа на 6,0 nm) и НЕП (инхибиција константа на 8,9 nm) станав omopatrilat, vozglavivshiytsely нова класа на лекови, познат како ingibitorovvazopeptidaz (ИВП).
Во нивните физиолошки smysluprimenenie omopatrilata - е идејата за третман плус АКЕ инхибитор. Сепак vetom случај, наместо на дополнителни компоненти потисне RAAS (како во случајот на додавање АРА II или да aldactone ACE) raschetdelaetsya на стимулација спротивни ефекти NPI систем и покрај употребата на еден лек. Dlitelnyyperiod доволно полуживот (11-14 часа) овозможува да се применуваат на лекот еднаш на ден, и излачување преку бубрезите само 70% го користат dazhepri умерена бубрежна дисфункција.
Веќе во почетокот на студии потврдија способноста на omopatrilatapolozhitelno влијае хемодинамиката и зголемување на диурезата. Zatemv експериментални истражувања покажаа дека omopatrilatsuschestvenno забавува срцевиот ремоделирање и dilatatsiyuLZh (S.Thomas et al., 1997). Конечно, студијата siriyskihhomyachkov со наследни кардиомиопатија и прогресивни HSNbyla покажа висока ефикасност на ИВП omopatrilata во sravneniis АКЕ инхибитор каптоприл. Каптоприл продолжен живот eksperimentalnyhzhivotnyh 146-221 дена (23%), и omopatrilat уште 44% (до 290 дена), во споредба со АКЕ инхибитори (NCTrippodo et al., 1998) .Овие откритија би можеле да укажуваат на многу поголема effektivnostiodnovremennoy блокада на RAAS и НЕП да се подобри прогнозата на CHF во sravneniis конвенционалните терапии, вклучувајќи АКЕ инхибитори, па дури и.
Уште поинтересно беа резултатите на компаративна студија на двојното slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 mg 1 на ден) и лизиноприл (20 mg 1 на ден) во bolnyhs CHF, наречен импресионира. Значително клиничко подобрување беше zafiksirovanou 45% од пациентите кои примале omopatrilat, а 32% се третираат со лизиноприл (стр<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
Подоцна, во пролетта на 2000 година, беше спроведена мета-анализа на две sravnitelnyhissledovany ИВП omopatrilata и АКЕ инхибитор лизиноприл кај пациенти со HSN.Chislo согледувањата во 1262, времетраењето на третманот е 1 година. Ivnov потврди omopatrilata предност. Намалени riskasmerti или хоспитализација за влошување на CHF primeneniiomopatrilata да се претвори во 28% пониски отколку во третманот на ACE-лизиноприл (p = 0.03).
Бројот на сериозни несакани ефекти во третман групи lizinoprilomi omopatrilatom не се разликуваат значително. Ова исто така важи и за takogonepriyatnogo несакани ефекти како ангиоедем. Odnakoanaliz сите omopatrilatu покажа дека меѓу sluchaevangionevroticheskogo едем база на податоци во 4 пациенти на црната раса, тој беше nastolkovyrazhen која побарала интубација и ventilyatsiilegkih. Затоа, и покрај можноста за нов CHF терапија napravleniyav (и AG), во моментов се спроведе серија на студии со цел да се докаже (или негира?) Ефикасноста и bezopasnostpervogo ИВП omopatrilata. Кај пациенти со срцева слабост се врши sravnitelnoeissledovanie еналаприл, наречен OVETRTURE, што укажува на истражување на повеќе од 2.200 patsientov.Krome на предложената студија ОКТАVE 25 000 пациенти со хипертензија, најмалку 3.000 од kotoryhdolzhny припаѓаат на црната раса. Целта на истражувањето - podtverditeffektivnost и што е најважно, безбедноста третман omopatrilatom.Krome, лекот се изучува во изолирани хипертензија (OPERA) И коронарна срцева болест, која се јавува со напади на ангина.
  Како што ние сме постојано се вели во оваа возраст на "медицински докази" само се практикуваат како rezultatovkrupnyh мултицентрични студии може да биде критериум istiny.Poetomu само резултатите од студиите наведени погоре, ќе ја разјасни ситуацијата со СПИ и ќе одговори на прашањето дали praktikuyuschievrachi добие нова класа на ефективни неврохормоналниот модулатори dlyalecheniya CHF.