Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

01 04 0203
Вовед.

Карциногенезата - на повеќестепена процес andother мутација акумулација на генетски промени кои водат до нарушување на klyuchevyhkletochnyh функции како регулирање на пролиферација и диференцијација, природни клеточна смрт (апоптоза) морфогенетските reaktsiykletki, а веројатно и неефикасно работење faktorovspetsificheskogo и неспецифични антитуморна immuniteta.Tolko комбинација на овие промени стекнати, обично како резултат на прилично долго еволуцијата на неопластични клонови, во кои постои избор на клетки со посакуваните карактеристики може да се обезбеди развој на малигнитет. Veroyatnostvozniknoveniya во иста ќелија повеќе генетски izmeneniyrezko се зголемува со нарушувања на системи kontroliruyuschihtselostnost геном. Затоа, мутации кои водат до генетската нестабилност, се исто така суштински чекор во прогресија на туморот. Болни, некои вродени аномалии системи генетски kontrolyayavlyayutsya фактор за одредување на неизбежна појава на нови формации: тие се толку зголемување на веројатноста за појава на секоја kletkeorganizma различни онкогени мутации кои поединецот ransheili подоцна во некои од клетките размножувањето клонови под davleniemotbora мора да се акумулира потребните сет на izmeneniyi форма тумори.

Значителен напредок во разбирањето на механизмите на карциногенезата svyazans отворање и protonkogenov онкогени, а потоа - opuholevyhsupressorov и mutator гени. Онкогени - клетка или вирус (вирус внесен во клетката) гени чија експресија може да privestik развојот на тумори. Прото-онкогени - нормално kletochnyegeny, подобрување или менување на функциите што ги vonkogeny прави. Тумор супресорните (antioncogene, рецесивно opuholevyegeny) - клеточни гени чии инактивација нагло uvelichivaetveroyatnost појава на тумори и обновување на функцијата, од друга страна, може да се потисне на раст на клетките на туморот. Треба да се напомене, дека е од т.н. тумор супресори "mutator"гени кои гени дисфункција, која во некои sposobomuvelichivaet темпото на мутации и / или други geneticheskihizmeneny, не може да влијае на растот на малигните клетки. Odnakoih инактивација така во голема мера ја зголемува веројатноста poyavleniyarazlichnyh онкогени мутации кои формирање на тумор stanovitsyalish прашање на време.

Кои припаѓаат на онкогени и тумор супресори opredelyaetsyaneskolkimi критериуми: а) природен карактер менува strukturyi / или експресија на генот во клетките или одредени razlichnyhnovoobrazovaniy- б) изглед на една млада или помлади vozrasteopredelennyh форми тумори кај лицата со пренесува од nasledstvugerminalnymi (т.е. се случи во сексуална клетка) mutatsiyamidannogo gena- в) нагло зголемување на фреквенцијата на појавата opuholeyu трансгенски животни изразување на ген активира formudannogo - во случај онкогени, или носи inaktiviruyuschiemutatsii ("нокаут") Генот - во случај opuholevyhsupressorov- g) способност да се индуцира во култивирани vitrokletkah на морфолошките трансформација и / или неограничен раст (онкогени) или супресија на растот на клетката и / или трансформација vyrazhennostipriznakov (тумор супресорните).

Во последните две децении се карактеризира со брзи otkrytiemvse се повеќе и повеќе онкогени и тумор супресори. Со nastoyaschemuvremeni знае за стотици потенцијални онкогени (kletochnyhi вирус) и за дваесетина тумор супресорните. Byliopisany генетски настани доведува до активирање protoonkogenovili инактивација на тумор супресорните [1-6]. Резултати chtomehanizm акција на вирусните онкогени поврзани со kletochnyhprotoonkogenov за активирање (ретровируси) или инактивација на тумор супресори (ДНК вируси) [7-11]. Карактеристика за формите iliinyh на човечки тумори и промени opuholevyhsupressorov онкогени, вклучувајќи ги и високо специфични абнормалност дијагноза ispolzuemyedlya [3.12] (табела. 1, 2).

Табела 1.
Некои промени во прото-онкогени карактеристика на novoobrazovaniycheloveka

protooncogen	протеинската функција	промени	неоплазми *
RET (GDNF-R)	рецептор тирозин киназа	а) активирање на мутации-водичи; б) рекомбинација ob-формирање на химерична гени Ret / PTC, кодираат врела-трајно Акти-рецептор virovanny	синдроми на мултипла ендокрина neop-мрзливи (МЕН2A, МЕН2б), медуларен и папиларен рак на тироидната жлезда *
ERBB1 (EGF-R)	рецептор тирозин киназа	Амплификација и прекумерна експресија на генот	глиобластом и други неврогена тумори
ERBB2 (HER2)	рецептор тирозин киназа	Амплификација и / или експресија на генот	рак на дојките
PDGF-Rb	рецептор тирозин киназа	хромозом-транслациони katsii формирање на хи-димензионална гени TEL / PDGF-Rb, CVE6 / PDGF-Rb, Коди постојано Акти-ал-рецептори virovannye	хронична миеломоноцитна леукемија, акутна миелобластна леукемија
СРЦ	не-рецептор тирозин киназа	мутации на кодонот 531, укинување негативни регулирање на киназа активност	тумори дел на дебелото црево во крајот на фази
K-Ras, N-Ras, H-Ras	вклучени во преносот на митоген сигнали и регулација morfogeneti-Cal реакции	мутации во кодони 12,13,61, што предизвикува формирање на постојано активирано GTP-врзани форма на Ras	60-80% од случаите на рак на панкреасот zhelezy- 25-30% од различни цврсти тумори и леукемија
PRAD1 / tsiklinD1	регулира лепак циклус точни	Амплификација и / или експресија на генот	рак на дојка и плунковни жлезди
C-MYC	TransKom фактор-RTOC, регулатори на liruet kletoch-от циклус и теломеразата активност	а) транс-хромозом локација, пренесување на генот под контрола на генот регулаторни-имуноглобулинот регулаторни елементи; б) амплификација и / или експресија gena- мутација стабилизира протеин-ИНГ	а) лимфом Berkita б) многу форми на тумори
CTNNB1 (b-катенин)	а) транскрипција фактор-onny, reguliret c-MYC и циклин D1; б) се врзува за cadherin-учење постои во начинот на кој-Vania лепило-владини контакти	мутација која ја зголемува количината на неврзан-проводен-врзани за Е-cadherin b-катенин, кој функционира како фактор транскрипција	фамилијарна аденоматозна полипоза на дебелото црево kishki- разни форми на спорадични тумори
BCL2	инхибира apo птоза, регулирање на пропустливост на митохондриите и јадра-ial-ција мембрани	хромозом-транслациони katsii, пренесување на генот под контрола на генот регулаторни-имуноглобулинот регулаторни елементи	фоликуларен лимфом
ABL	го регулира клеточниот циклус и апоптоза	хромозом-транслациони katsii доведува до Obra-mations химерична гени BCR / ABL, toryh-производи за да се стимулира клеточната пролиферација и апоптоза podvlyayut	сите хронична миелоидна леукемија, акутна лимфниот дел-бластна леукемија
Mdm2	инактивира p53 и PRB	Амплификација и / или експресија на генот	дел од саркоми на мекото ткиво остеосарком и

* Подвлечените наследни форми на болести кои произлегуваат од микроб клетки mutatsiyahv. Во други случаи на мутации се случуваат во somaticheskihkletkah кои формираат тумори.

Табела 2.
Форми на човековото тумори кои произлегуваат од инактивација nekotoryhopuholevyh супресори и mutator гени

ген	протеинската функција	неоплазми *
p53	транскрипција фактор-liruet регулатори на клеточниот циклус и апоптоза, ја следи интегритет на геномот	синдром на Li-Fraumeni и повеќето форми на спорадични тумори
INK4a-ARF	инхибиција на Cdk4 **, активирање на p53 **	наследна меланом и многу спорадични тумори
Rb	контроли влез во S-фаза, прилагодување на активноста на E2F на транскрипција фактор	наследен ретинобластом и многу форми на спорадични тумори
TBR-II	рецептор за вториот тип на цитокин TGF-b	наследна и спорадично рак на дебелото црево
Смад2, Smad 3	пренесување на сигналот од активиран TGF-b рецептори да Smad4	рак на дебелото црево, бели дробови, панкреас
SMAD4 / DPC4	транскрипција фактор-OPOS-reduet ефект на цитокин TGF-b, што доведува до активирање ingibito-ров Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	малолетничка полипоза gamartomatoz-ти kishechnika- стомакот и разни форми на спорадични тумори
Е-cadherin	кои се вклучени во клетка-клетка интеракции, deystviyah- иницира пренос на сигнали кои го активираат p53, p27Kip1	наследна стомакот рак и многу форми на спорадични тумори
АПЦ	се врзува и уништува tsitoplaz nematic-b-катенин, спречува формирање на a-транскрипциски комплекси b-катенин / Tcf	фамилијарна аденом-tozny полипоза и спорадични тумори на дебелото црево
VHL	инхибира изразување на VEGF ген (васкуларните ендотелни фактор на раст) и други гени кои се активира за време на хипоксија	синдром на фон Хипел-Линдау (повеќе хемангиоми) - јасно клеточен карцином на бубрежните клетки
WT1	транскрипција фактор-врзување на p53 модулира екс-Прес p53-одговора политики гени	наследна nefroblas TOMS (Вилмсов тумор)
PTEN / MMAC1	fosfataza- промовира апоптоза од страна на инхибирање на активноста на PI3K-PKB / Akt сигнализирачки пат	Cowden болест (сет-владини хамартоми) - многу спорадични тумори
NF1 (neyrofibromin)	семејството протеини ГАП-ras онкоген преобразува од активен во неактивна форма	неурофиброматоза Првиот тип
NF2 (Мерлин)	вклучени во интеракција со цитоскелетонот мембраната	неурофиброматоза вториот тип спорадични менингитис оми, мезотелиом et al. Тумор
BRCA1	ја зголемува активноста на p53 и други фактори на транскрипција, се врзува за Rad51 учествува во учење и / или поправка на ДНК	наследна тумори на дојка и разни форми yaichnikov- спорадични тумори
BRCA2	traskriptsionny фактор со активностите на хистон ацетил transferazy- врзување за Rad51 е вклучен во поправка на ДНК	наследна тумори на дојка и разни форми yaichnikov- спорадични тумори
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	нечифтосан поправка на ДНК сајтови (поправка Несогласување)	неполипозен рак на дебелото црево и yaichnikov- многу спорадични тумори

* Подвлечените наследни форми на болести кои произлегуваат од микроб клетки mutatsiyahv.
** локус INK4a / ARF енкодира два протеини: p16INK4a - tsiklinzavisimyhkinaz инхибитор на Cdk4 / 6 и p19ARF (Алтернатива на рамка за читање) - alternativnoyramki читање производ кој врзувањето на p53 и Mdm2, блокирање на нивната интеракција спречува деградација на p53 [13, 14]. Бришења и многу tochechnyemutatsii локус INK4a / ARF supressornyhaktivnostey да предизвика истовремено инактивација на двете протеини [15].

Сепак, долго време на знаење за секоја од онкогени или opuholevyhsupressorov презентирани во дискретни, во голема мера се поврзани. И само во последниве години стана vyrisovyvatsyaobschaya слика, што покажува дека огромното мнозинство izvestnyhprotoonkogenov и тумор супресори се komponentamineskolkih заеднички сигнални патишта кои го контролираат клеточниот циклус, апоптоза, интегритет геномот и морфогенетските реакција differentsirovkukletok. Очигледно, промени во овие сигнални патишта во kontsekontsov и да доведе до развој на малигни novoobrazovaniy.Dalee дава информации за главните цели на дејствување onkogenovi тумор супресори.

1. онкогени и тумор супресори во регулација на клеточниот циклус

Основа на формирање на тумор е прекумерно размножување opredelennyhkletok. Тоа е само природен, според тоа, дека повредите regulyatsiikletochnogo циклус е составен и основните priznakomneoplasticheskoy клетки. "мотор" на клеточниот циклус, како што е познато, се секвенцијално последователни drugdruga активност на циклин-зависни кинази [16] (Сл. 1). Секој tsiklinzavisimayakinaza (SDK) е каталитички подгрупата holofermentnogokompleksa за која активност бара присуство aktivatornoysubedinitsy - циклин. Регулирање на SDK osuschestvlyaetsyaza режија ниво на активност резултат промени некои циклините vopredelennye фаза на клеточниот циклус. Исто така, активноста менува Sdkreguliruetsya фосфорилација на некои aminokislotnyhostatkov. На активна форма на циклин-Cdk комплекси fosforiliruyutregulyatornye протеини кои го контролира протокот на фаза.

Сл. 1. движење на циклусот на клетката се одредува posledovatelnoyaktivatsiey различни циклин - Cdk. Повеќето од нив е целта активирачки ефект инхибиција онкогени или супресорните deystviyaopuholevyh

Се покажа дека ефектот на многу прото-онкогени и тумор supressorovnapravleno регулирање на различни циклин комплекси - Cdk.Belkovye производи, повеќето од нив се зголеми активноста tsiklinzavisimyhkinaz одговорен за почетните фази presynthetic fazyG1 (комплекси на циклините D1 - D3 в Sdk4 или Sdk6 зависност ottipa клетки) преминот од G1 фаза во синтезата на ДНК (циклин Е - Sdk2) (Слика 1.). Покрај тоа, некои прото-онкогени и тумор supressoryreguliruyut активност на циклин А - Sdk2 (dlyareplikatsii бара ДНК) и циклин B - Cdk1 (исто така познат како Cdk1 - Cdc2, е потребен за преминот од G2 во митоза).

На примарен супстрат на циклин D комплекси - Cdk4 и циклин D - Cdk6yavlyaetsya тумор супресорните PRB и Rb-како протеини и p105 r130.pRb dephosphorylated и неговите хомолози во не-клетките и vproliferiruyuschih клетки се во почетокот на G1-фаза [17]. VTAK состојба тие се врзуваат и да го блокира транскрипција kompleksyE2F - DP (E2F-1, -2, -3, -4, -5, и DP-1, -2, -3), aktivnostryada регулирање на гени чии производи се потребни за почеток и prohozhdeniyaS- фаза. Во особено, E2F-DP регулираат генската експресија на тимидин киназа, дихидрофолат редуктаза, циклин E, циклин А, PCNA, ДНК polimerazya et al. [18]. Врзувањето на E2F c PRB семејството протеини ingibiruetih транскрипциска активност. Кога митоген сигнали vyzyvaemyhrostovymi фактори, PRB во средината на G1-фаза фосфорилирана kompleksomtsiklin D - Sdk4 (или циклин D - CDK6), кој предизвикува vysvobozhdenietranskriptsionnyh E2F фактори - DP од комплекс со PRB и неговите активирање [17]. Една последица на ова е стимулација transkriptsiigena циклинот Е, при што се активира комплекси на циклин - Cdk2, исто така, го фосфорилира PRB. Така voznikaetregulyatornaya зависат е поддршка активност transkriptsionnyhfaktorov E2F - DP и контролирани гените на обезбедување на replikatsiyuDNK (види Сл 2..). По завршувањето на S-фаза станува PRB defosforilirovannoesostoyanie во која тој ја блокира активноста на E2F - ДП и придонес по S-фаза (за нејзиното отпочнување бара нови mitogennyystimul активирање комплекси циклин D - Cdk4,6). Така, тумор супресорните на PRB игра клучна улога во vhozhdeniyakletki регулатива во S-фазата.

На производи на многу прото-онкогени се signalnyhputey компоненти одговорен за активирање на циклин D - Cdk4 (6) и циклин Е - Cdk2 во одговор на фактори за раст и / iliadgeziyu клетки да се екстрацелуларниот матрикс протеини (Слика 2.). Така, врзувањето на фактор на раст рецептори со нивните лиганди indutsiruetdimerizatsiyu автофосфорилација и рецептор (еден subedinitsadimera фосфорилира други тирозин). Оваа, пак, предизвикува интеракција на рецептор на тирозин киназа со многу signalnymibelkami содржат SH2-врзувачки домени, фосфотирозин. На пример, кое се активира фактор рецептори раст на тромбоцити (PDGF-Rb) во интеракција со SH2-домени на протеини, како што фосфатидилинозитол-3`-киназа (PI3K), фосфолипаза C (PLC) -G1, латентни форми transkriptsionnyhfaktorov СТАТ и адаптер протеин Grb2, пренесување сигнал до belkamRas [19-21]. Врзувањето на секоја од овие протеини со преклопување fosfotirozinamiretseptora предизвикува активирање на сигнални патишта и се следи од страна активирање во јадрото на изразување транскрипција комплет faktorovi на специфични гени (Сл. 2). Во особено, indutsiruemyyGrb2 транзиција кон активиран Ras протеин (GTP-обврзана) sostoyanievedet за стимулирање на некои од неговите ефектори, вклучувајќи ги и серин treoninovyhkinaz Raf * и MEKK, предизвикувајќи MAP (митоген активиран протеин) киназа каскади [20,22]. end производи на овие каскади на, ERK (МАРК), p38 и JNK (SAPK), транслоцира од цитоплазмата на јадрото, каде што фосфорилираат и активирајте многу подлоги, tomchisle како транскрипција фактори како, Elk1, Ets1 *, Ets2 *, Јуни *, ATF2 , Tcf и други. Ова, пак, предизвикува aktivatsiyuryada други фактори на транскрипција. Така, Elk1, SRF формирање komplekss (серумски одговор фактор), иницира транскрипција на гени кои содржат во својата SRE промотор елементи, како што FOS * ген.

Сл. 2. Производите на многу прото-онкогени и тумор supressorovreguliruyut активност на циклин-зависни кинази фосфорилација pRb.Fosforilirovanie PRB, како и врзување кон од следниот вирусна oncoproteins, предизвикувајќи за ослободување и активирање на транскрипција kompleksovE2F - DP, подобрување на експресијата на гените чии производи neobhodimydlya премин на S-фаза

Слични реакции се набљудуваат на врзувањето на интегрин (рецептор посредува клеточната адхезија) со протеини на екстрацелуларниот matriksa.Takoe интеракција предизвикува активација и autofosforilirovaniekinazy FAK (Фокусно Адхезија киназа), при што svyazyvaetsyas SH2-домен protoonkobelka Src, кој пак vyzyvaetrekrutirovanie Grb2 адаптер протеин, активирање на Ras и MAP kinaznyhkaskadov (Слика 2).

Последица на промени во активноста на голем број на фактори на транскрипција предизвикана активирање на MAP кинази е зголемување ekspressiigena циклин D1 (тоа се претпоставува дека тој е одговорен за belkiJun, Ets1, Ets2 [21]). Покрај тоа, митогена сигнали povyshayutekspressiyu Myc, која, исто така, предизвикува зголемување на активност tsiklinzavisimyhkinaz работат во G1 (циклин D - Cdk4 и циклин Е - Cdk2). Etosvyazano дека Myc, прво, transactivates ген Cdc25a- фосфатаза која се отстранува инхибиторен фосфорилација на Cdk2 и Cdk4po Thr-14 и Tyr-15, и второ намалува изразување ingibitoraSdk2, p27KIP1a [23-26]. Myc механизми за активирање под влијание rostovyhfaktorov студирал до лошо. Се претпоставува дека тоа може да privoditkak Ras-независни сигнални патишта активира онкопротеин Src, или Ras-Raf-MAP-киназа каскади предизвикува активирање Ets1i / или E2F (MYC ген ги содржи промотор одговора елементи dlyaetih фактори на транскрипција [22,26]) .

Многу учесници во сигналните патишта посредување deystvierostovyh одговор на активација на циклин-зависните кинази фактори и, според тоа, стимулација на клеточната делба, се прото-онкогени. Izmeneniyaih структура (мутација), што резултира од бегство на vozdeystviyanegativnyh регулаторни фактори и / или трајна povysheniyuekspressii конвертира protooncogenes да онкогени како [1,3,5] .Во производот идентификуван онкогени се сите катови regulyatsiimitogennogo сигнал [5]: фактори за раст - PDGF-b (SIS), FGF1i другите-рецептор на тирозин киназа - EGF-R (егВ), HGF-R (Met), Ret и други-семејството протеини Ras - К-Ras, H-Ras и N-Ras- effektoryRas - серин треонин кинази Raf и Mos- фактори на транскрипција-Jun, Ets1, Myc, итн-и, конечно, циклин D1 (Prad1). Skladyvaetsyavpechatlenie дека детална анализа на секој novoobrazovaniivyyavlyayutsya промени барем еден од signalnyhputey компоненти (protooncogenes) предизвикува постојана стимулација aktivnostitsiklinzavisimyh киназа и иницирање на клеточната делба е zavisimostiot дејство на фактори за раст.

Интересно, сигнализирање Cdk-RB-E2F е контролирана не tolkopRB, но, исто така, многу други супресорни протеини (Сл. 2). Nekotoryeiz нив се инхибиторен субединици Cdk (CKIs - Cdk инхибитори), посредување мобилен апсење циклус во одговор на razlichnyevnekletochnye и интрацелуларни сигнали [16]. Identifitsirovanodva CKIs семејство: Ink4 и CIP / Кип. Поранешниот се состои од четири члена, вклучувајќи тумор супресори p15INK4b и p16INK4a. Протеини Ink4obladayut доволно тесен специфичност: здружување Cdk4 и CDK6, тие се спречи формирање на нивниот комплекси со циклините D [16,27] .Semeystvo Cip / КИП е составена од три члена: p21WAF1 / CIP1, p27KIP1ai p57KIP2. Овие протеини се врзуваат и го инхибираат циклин веќе целосно sformirovannyekompleksy D - Cdk4 (6), циклинот Е - Cdk2 и циклин А - тоа Cdk2.Krome, p21WAF1 / CIP1 е способен за блокирање и сложени tsiklinB - Cdc2, е одговорен за промовирање на G2-фаза и влегување во митоза [16,27]. И p21WAF1 / CIP1 и p27KIP1a посредува влијание drugihsupressornyh протеини. p21WAF1 / CIP1 е голема акција misheneytransaktivatsionnogo p53, а со тоа и супресорен вклучени во регулирањето на активноста на стабилност / p53 (p19ARF, банкомат, WT1 [13,14,28,29] или неговите транскрипциска активност (BRCA1 ip33ING1 [30-32 ]). (BRCA1 и WT1 способна за активирање p21WAF1 / CIP1takzhe и уште непознати p53-независни механизми [31,33]).

Заедно со r15INK4b, p27KIP1a е клучна компонента peredachiingibitornyh сигнали предизвикана од страна на врзувањето на TGF-b со svoimiretseptorami (Сл. 2). Неодамна се даде тоа, што активираниот retseptoryTGF-b фосфорилираат специфични сигнализација ефектори belkiSmad2 и Smad3, предизвикувајќи нивна врзување на тумор supressoromSmad4. Како резултат на комплекси vyadro транслоцираат од цитоплазмата, каде што тие се регулира транскрипцијата на специфичните гени во chastnostiingibitorov Cdk. Како резултат на тоа, се активира и p21WAF1 / CIP1 и r15INK4b [34-37]. Последно p27KIP1a дислоцира од комплекс со Cdk4 / 6 ipodavlyaet формирањето на нивните комплекси со циклините D, neobhodimyhdlya унапредување G1 (Сл. 1). На ослободен p27KIP1a, во svoyuochered се врзува и го инхибира циклин E комплекси - Sdk2, otvetstvennyeza почетокот на S-фаза. Зголемена експресија на p21WAF1 / CIP1 vedetk, исто така, ја спречи активноста на циклин D - Cdk4,6 и tsiklinE - Cdk2. Како резултат на тоа, во ќелијата запира во G0 / G1 и S-фаза vhoditv (Сл. 3).

Сл. 3. Поврзување на TGF-b за неговиот рецептор предизвикува obrazovanietranskriptsionnyh комплекси Smad4 - Smad2,3, која translotsiruyutsyaiz цитоплазмата до јадрото. Ова доведува до активирање на голем број на цели, вклучително и погрешно и циклин-зависни инхибитор на киназа p21WAF1 / CIP1, p15INK4b, p27KIP1a, што предизвикува активност потиснување Cdk4,6 и Cdk2, otvetstvennyhza унапредување G1 и влез во S-фаза (објаснување во текстот)

Инхибиторен ефект на TGF-b или да се надминат onkogenovMYC overexpressing Mdm2 [38]. И ако дејството поврзани со активирање на Myc razlichnyhCdk со зголемување на изразување Cdc25A [23] и стимулација degradatsiip27KIP1a [24], на Mdm2 протеин во прилог деградација на p53 [13,14] vyzyvaeti инактивација на PRB [39], а со тоа ослободување на активната transkriptsionnyekompleksy E2F - DP. Резултат на тоа, зголемена експресија protoonkogenovMYC или Mdm2, и инактивирање мутации во тумор supressorahSmad4, p15INK4b, PRB имаат една заедничка последица - клетки uskolzayutot инхибиторен ефект на TGF-b, која се појавува многу vazhnymdlya на епителните тумори, особено рак на панкреасот kishechnikai [40,41] .

Еден од најпознатите извонредни достигнувања на последните две години yavilasidentifikatsiya уште еден важен пат сигнализација, многу chastonarushayuschegosya во различни човечки тумори и спроведува е веројатно регулирање на клеточниот циклус, во зависност од структурата на sostoyaniyamembrannyh submembrane и клетки [42] (види. Сл. 4) .Okazalos, дека не е поврзана со е-cadherin состојба на b-kateninmozhet функција како фактор транскрипција. Цитоплазмата onsvyazyvaetsya со друг фактор на транскрипција Tcf4, по chegokompleksy b-катенин - Tcf4 транслоцираат во јадрото и aktiviruyutgeny има во својот состав специфични остварување одговора elementy.Odnimi главните цели трансактивација акција kompleksab-катенин - Tcf4 е циклин D1 гени [43] и MYC [44]. Opuholevyysupressor АПЦ, конгенитална мутации во кои предизвикуваат развој на рак на дебелото adenomatoznogopolipoza се врзува цитоплазматски слободен b-катенин, што предизвикува деградација на второто [45,46]. Така, стимулирање на формирањето на комплекси inaktivatsiyaARS b-катенин - Tcf4, povyshaettranskriptsiyu ген циклин D1, MYC и како последица на тоа, доведува до aktivatsiitsiklinzavisimyh кинази одговорен за промоција vhodv G1 и S фаза (Слика 4.). Истиот ефект води mutatsiib-катенин, кои ја зголемуваат нејзината стабилност во цитоплазмата (takiemutatsii пронајдени кај пациенти со фамилијарна полипоза, не АПЦ imeyuschihmutatsy [43,47] - повеќето од овие сајтови влијае б-катенин, фосфорилираниот гликоген синтетаза киназа-3b, GSK -3b). Shodnayakartina исто така забележани кога е активиран онкоген WNT1 (Созерцание / INT1) (Слика 4). ја врзува Wnt1 производ (член на семејството на цистеин bogatyhglikozilirovannyh сигнални протеини) на својот рецептор (frizzled) предизвикува цитоплазматски протеин DSH на мембрана која го инхибира киназа активност на GSK-3б, која fosforiliruyab-катенин и APS, ја стимулира нивната врзување и деградација b -katenina.Takim начин Wnt1 предизвикани инактивација на GSK-3bprivodit да се стабилизира и да се зголеми интрацелуларен kontsetratsiitsitoplazmaticheskogo b-катенин, со што се зголемува веројатноста за појава на транскрипција комплекси obrazovaniyaaktivnyh s b-катенин со semeystvaTcf / Lef1 фактори [48]. Можно е дека мутации во Е-cadherin takzhemogut биде одговорен за поттикнување на сигналните патишта oposreduemyhtranskriptsionnymi активности на бета-катенин.

Сл. 4. Мутации во тумор супресорните АПЦ и b-катенин, kaki онкоген активирање wnt1, го стимулира формирање на b-катенин transkriptsionnyhkompleksov - Tcf4, регулаторни гени MYC и циклин D1.V резултат на зголемена активност на серија на циклин - Cdk (објаснување во текстот)

Да резимираме овој дел, ние се напомене дека повеќето izvestnyhprotoonkogenov и тумор супресори на било кој начин reguliruyutaktivnost циклин зависни кинази одговорни за влез во S-fazukletochnogo циклус. На производи на некои од ќелија (Mdm2) или вирусни (Т антиген на вирусот SV40, Е1А аденовирус, Е7 ХПВ et al.) И onkogenovsvyazyvayut главната инактивираат супстрат како Cdk - PRB. Очигледно, во кршење на сигналните патишта > Cdk2,4 / 6 > PRB > неопходни за појавата на постојано proliferiruyuschihneoplasticheskih клетки E2F / DPyavlyayutsya.