Вилсон-ова болест (IOO)

Вилсонова болест [според Вилсон - хепатолентикуларна дегенерација

патогенеза на IOO

Етиологијата на болеста е поврзана со рецесивен ген на долгиот крак на хромозомот 13, кодирање Cu-транспорт АТПиши P-тип. До денес, тој даде повеќе од 60 мутации во различни делови на генот, кој го објаснува значителни фенотипски полиморфизам BVK. Словените во повеќе од 60% од случаите Hisl069Gln мутација во егзонот 14 од ген. Сепак, сите овие мутации наруши синтезата церулоплазмин (CP) - Cu-содржи гликопротеин (тежи околу 150 илјади. Да), се однесува на дел &алфа-₂-глобулини и вработен метаболички складиштето Cu во телото.

Бидејќи нормално ова депо, е околу 95% Cu плазма, сите метаболички процеси кои вклучуваат бакар модифицирани, што доведува до различни метаболички нарушувања. Конкретно, постои прекумерна акумулација Cu²⁺ во црниот дроб, бубрезите, мозокот, очите на entocornea. Вишок (повеќе од 92.7 mol / g сува тежина = 5.9 ppm) акумулација Cu во ткиво на црниот дроб што доведува до цироза на црниот дроб (доктор, Макаров, 1984). Така, на основа на болеста е bioligand мулти-функционален дефицит - процесорот.

hepatocuprein

Процесорот врши повеќе функции (Vavilov- et al., 2005). Тоа е екстрацелуларен универзална "питие" на слободните радикали, има изразен супероксид дисмутаза активност, а тоа е, се врати супероксид радикали во крвта за да се O₂ и H₂O, заштита од оштетување на структурата на липидите мембрана. Овие слободни радикали се произведени од страна на макрофагите и неутрофилите во текот на фагоцитоза, како и во оксидативниот процеси интензивирање во фокуси на воспаление. Процесорот исто така ги оксидира серотонин, катехоламини, полиамини, полифеноли, Фе²⁺. Покрај тоа, процесорот е вклучен во синтезата на цитохром c редуктаза во клетките на црниот дроб.

Така, ова е фактор на metalloproteins природната одбрана со воспаление и алергиски процеси, под стресни услови, како и оштетување на ткивото, особено во миокарден инфаркт и исхемија. Намалена концентрација на процесорот или активност во крвниот серум на до 100-150 mg / l или подолу (по стапка од 350 mg / l), т.е. недостаток на процесорот доведува до Escrow B во црниот дроб, мозокот, бубрезите и други органи, каде што овој метал блокирање на активни сајтови на ензими на ткиво дишење. BVK клинички главно се манифестира на црниот дроб и невролошки пореметувања.

Синтеза на процесорот се случува во хепатоцитите на комплексни бакар-слободен apoПроцесорот на полирибозоми мазна ЕР и во апарат Golgi (Puchkova et al., 1982). Процесорот генската експресија, исто така, се наоѓаат во лимфоцити, слезината мононуклеарни клетки, мозочно ткиво, бронхиите и матката. Синтетизира процесорот се состои од 1000 амино киселински остатоци (околу 132 kDa), содржи 6 6 домени со јони B. компонента на јаглени хидрати на процесорот до 8% од тежината на молекулата и се состои од глукозамин (18%), маноза (14%), галактоза (12%), фукоза (2%) и терминал сиалинска киселина (9%). Загуба на дел од сиалинска киселини резултати во процесорот на брзо отстранување на крвта.

Во согласност со физичко-хемиски закони К_устата комплекси на метални јони да се протеини и нивните функции се разликуваат значително. Така, на јони B²⁺ класифицираат во три вида. јон првиот тип одредува карактеристична боја оксидазите, координирање атом 2 N хистидин, и SH-група на цистеин и метионин &алфа-₂-глобулин. EPR спектар B²⁺ вториот тип сличен на спектарот супероксид дисмутаза. две јон трети форма комплекс двојна тип - antiferromagnetic пар. Три јон на вториот и третиот типови која се состои од оксидази се формираат "trinuclear кластер" координирање на 8 хистидин остатоци во пептиди 4.

Главната број процесорот (300-850 mg / l) во крвната плазма, но, исто така, да се процесорот рецептори, откриени на Купферовите клетки, фибробласти, астроцитите, црвени крвни зрнца, бели крвни клетки, мембрани на клетките и кардиомиоцитите аортата. рецептори Преваленцата покажува значајна улога во процесорот телото. Всушност, постојат неколку функции на процесорот, кои влијаат на развојот на патолошкиот процес. Меѓу физиолошки функции, во прилог на учество во транспортот и депонирањето на B, имајте во предвид нејзината улога во размената на Фе (Ferroksidaznaya активност) оксидација на биогени систем амин антиоксиданс, особено во регулирањето на липидна пероксидација (Сл. 1).

Сл. 1. функции на процесорот во метаболизмот

Улогата на процесорот во размената се потврдува и со фактот дека дефицитот B Железо дефицитна анемија (ИДА) може да се појави кај луѓето и кај животните. Врз оваа основа за воведување на резултатите од процесорот во фактот дека веќе по 5 минути. содржина Фе во крвта на животните рапидно се зголемува. Ferroksidaznaya процесорот активност промовира мобилизација Фе³⁺ на црниот дроб и слезината, како и инкорпорирање на јони во молекул apotransferrin со следните трансфер трансферин во коскената срцевина за синтеза на хем и хемин.

на aceruloplasminemia, кога крвта не е процесорот во мозочното ткиво и внатрешните органи се акумулира Фе. Клиничките манифестации на оваа состојба - дегенеративни промени во мрежницата, невролошки дефицити, дијабетес. зголемување на концентрацијата Фе активира пероксидација на липиди во крвниот серум и еритроцитната мембрани во цереброспинална течност, и како резултат на слободни радикали оштетување на нервните клетки и да ја наруши митохондријална функција.

Исто така познат детоксикација функција процесорот катаболизам поврзан со невротоксин 6-hydroxydopamine и адренергични медијатори. на Паркинсонова болест, која е поврзана со метаболизмот на невротрансмитер (допамин) (Сл. 2), процесорот серум и цереброспинална течност е намалена.

Сл. 2. биосинтезата на невротрансмитери

На процесорот се однесува на протеини "акутна фаза". неговиот недостаток е забележан не само во BVK (акумулација B), Но исто така и во Menkes болест (недостаток на B во црниот дроб на прекршување на адсорпција од гастроинтестиналниот тракт), хронична нефротски синдром со протеинурија, хронична алкохолни труење. Од друга страна, во инфекции и кај ракот на процесорот е значително зголемено ниво. Процесорот Лекови кои се користат во третманот на рак на користење на неговите слаби супероксид дисмутаза својства. Процесорот механизам на дејствување во овој случај е да се неутрализира superoksidradikalov, и оксидација на нивните претходници.

дијагноза на IOO

Доаѓаат од храна и пијалоци бакар (2,5-5 mg / ден) многу брзо, во рок од еден час, тоа е депониран во црниот дроб во т.н. "бакар депо" се состои од протеини на ниско ниво (околу 10 kDa - metallothioneins, и L-6-D) (Еванс et al, 1973, таг, Овен, 1974), а просечната (околу 35 kD. - пероксид дисмутаза) (Fridovich, 1974) релативна молекулска маса. Исто така, во црниот дроб од околу 1 mg на ден B консумира процесорот синтеза. Некои од метал дел од макромолекуларни ензим - моноамин оксидази, кои се вклучени во инактивација на различни амини (серотонин, допамин, норепинефрин), и допамин-3-хидроксилаза, тирозиназа, цитохром и лизил оксидаза (170 kDa). Последните ензим кој е вклучен во синтезата на колаген.

не се рециклира B излачува од телото на два начина: во урината (50-60 .mu.g) по апсорпција во бубрежните тубули и - пред - фецесот. Во вториот случај, по неуспехот на процесорот asialovy радикал кој има 6-7 атоми на јаглерод B апсорбира од страна на клетките на црниот дроб и се излачува преку лизозомите во жолчката. На просек дневно се појавува до 2 mg B, што ја одржува својата рамнотежа и нула покажува доволно совршен хомеостазата на овој елемент во човекот.

За дијагноза на BVK обично се земе предвид апсолутната содржина B во крв и урина. Така, содржината на бакар во урината се зголеми 0,76-5,29 mol / l (односно, 48 .mu.g и 336 .mu.g) на ден, т.е. 7 пати. Се верува дека на уринарната екскреција на повеќе од 115 mcg / ден B Ви овозможува да се потврди дијагнозата на Б.В., на пример, во форма на хроничен хепатитис, цироза на црниот дроб, "Вилсон" етиологија (Loikaw, 1968).

Дијагностичка вредност на определување на B целата крв се меша. содржина B, поврзани со крвна плазма, кога тоа е намалена IOO 15,24-10,76 mol / L (со 0,97-0,68 ppm), т.е. 0.7 стандарди. Напротив, содржината на "neTsP-Cu"(" Директен "Cu) е зголемена од 1,34 mol (0.048 ppm) до 3.31 mmol / l во фазата prenevrologicheskoy болести и да се 5.1 mol / l со невролошки чекор (односно, 0.21 и 0.32 ppm ), т.е. 2.5 и 3.8 пати. Така, со тенденција за промена на содржината на B крв на BVK видел доволно јасно да се утврди дали не е апсолутна, и "фракционо" содржина: тоа се намалува во ХББ, и надвор од него - се зголемува. Вкупната содржина на Cu крв останува приближно иста и затоа дијагностичка вредност, оваа бројка не го прави тоа.

Тоа е многу корисно за дијагностицирање на следниве индикатори BVK:

а) присуство на пигментирани прстени Кајзер-Флејшер кои произлегуваат од депозити на слободен фракции B во entocornea glaza во невролошки фаза, тие имаат темно зелена боја. Меѓутоа, во нивниот чекор prenevrologicheskoy не може да се изврши.

б) од наједноставните и повеќето информативни да се идентификуваат тест IOO процесорот е ниска содржина (помалку од 1.32 по стапка од 1,65-2,3 mol / l). Сепак, за намалување на содржината на процесорот може да се забележи кај здрави лица и кај пациенти со болести, фенотипски сличен IOO (на пример, хроничен хепатитис, цироза на црниот дроб, некои хронични прогресивни болести на нервниот систем).

а) Дневен избор B во урината. Giperkupruriya на IOO може да достигне 11,57 mol по стапка 0,58-1,74 (односно, 735 и 37-110 UG). Особено остро избор B подобрена по администрација на тиол препарати, овозможувајќи користење на овие лекови за диференцијална дијагноза. Сепак, giperkuprurii интензитетот варира, понекогаш тоа се случува во други болести.

Видео: болеста на Вилсон - Konovalova. "бакар немири" телото

г) Еден од најсигурни методи за дијагноза - определување на B во ткиво на црниот дроб. BVK се дијагностицира ако содржината B погоре 31,48 mol / g сува тежина. Сепак, кога содржината на било која етиологија bilistazah B во црниот дроб, исто така, се зголемува.

Така, тоа е апсолутно специфични индикатори за размена B, дозволувајќи им да се разликува од BVK можно gepatogenno климатизирани фенокопии не постои. Од BVK е прикажан како типичен повреда на МЛС доволно специфични индикации во дијагнозата може да биде податоци за содржината во телото, главно во крвта и урината, не само B, но исто така и други тешки метали (ТМ), и нивниот сооднос, пропорција.

Меѓу овие ТМ заземаат посебно место метали со слични надворешни електронски школки, односно истиот период 4 од периодниот систем, како и во метаболизмот, тие покажуваат антагонистички односи. за B е првенствено Zn и Фе. Овие метали се натпреварува вшмукување процеси во гастроинтестиналниот тракт, пенетрацијата преку клеточната мембрана од страна на сложени со истата лиганд и активирање на одредени ензими.

кога BVK B, благодарение на зголемената "директен" фракција, дислоцира Zn од голем број на комплексни соединенија, вклучувајќи ги и ензими. Тоа се манифестира со намалување на содржината Zn и во крвта и урината, т.е. има gipotsinkemiya и gipotsinkuriya. содржина Zn во плазмата и уринарна екскреција на ден се намали соодветно да 9.82 mol / l (0.64), и да 34,8 mol (2.28 g). Затоа, третманот често се користи BVK Zn-лекови кои содржат со двојна цел: од една страна, да го надополнува на акции Zn во телото, а од друга - да се протераат вишокот на "директен" B од крвта.

Така, во една општа форма патогенеза на IOO Тоа е како што следува (слика 3) е формиран во IOO маѓепсан круг - намалување намалува количината на синтезата на процесорот B²⁺, излез од распаднати (asialovym) процесорот, што доведува до акумулација на јони. Една парадоксална ситуација на вишокот B во некои ткива за време на неговиот недостаток на метаболизмот во нормалниот синџир во повеќето други ткива. Токсичноста на метал доведува до различни ефекти, во зависност од состојбата на различни ткива и на организмот како целина.

Сл. 3. Предложениот механизам на патологијата на IOO

ефикасност Cu-осиромашуваат терапија значително се зголеми по изглед е многу ефикасна во оваа болест хелатор - d-пенициламин (Хидролиза производ penitsillina- антибиотик дрога "kuprenil") (Сл. 4). Тоа е дополнителен амино киселина со SH-група, и е практично единствениот лек за третман на етилен lyotropic IOO.

Сл. 4. D-пенициламин

Нејзината акција може да се објасни на следниов начин: комплекс multielement процесорот има неколку К_устата 6 за секоја од јони Cu. Со нецелосни сатурација процесорот во BV K_устата комплекс Cu-Процесорот е нешто поголема од К_устата комплекс Cu-дрога. Во овој случај, лекот го отстранува вишокот Cu фракции на neTsP-Cu, без да влијае на основни метали транспорт депо. Тоа е исклучително важно дека во близина на_USG овие два комплекси овозможи на комплекс Cu-лекот во телото за извршување на основните функции на процесорот, главно поврзани со своите антиоксидантни својства. И покрај едноставноста на пенициламин молекула што покажува дека има колку што е 3 групи, способни да реагираат со метали: -SH, -NH₂ и -COOH.

Во принцип, на преминот метален блок SH-група на ензими, формирајќи хелат комплекси (mercaptides). Во услови на хронично труење Cu кога содржината на вкупното IOO SH-групи во крвта се намалува. По бројот на општа намена kuprenil SH-групи се зголемува, додека намалување на вкупната дисулфид групи. Поради хелатни својства на лекот се случува на вознемирени усогласување IOO tiolsulfidnogo рамнотежа. SH-реактивна група на дрога намалена ензимската активност тиол, што доведува до клинички ефект. Хелатни D-пенициламин со тешки метали се не-токсични и растворливи во вода, кој е лесно да се излачува преку бубрезите.

Видео: Вилсон болест Konovalova од 11 јуни

Покрај тоа, SH-група на лекот помага да се распаѓаат S-S Ткаени макромолекуларни имуни комплекси макроглобулин, да придонесе за намалување на нивото на нерастворливи колаген, го инхибираат реакција мезенхимално, го инхибираат клеточните (Т-клетки) и хуморалниот (B клетки) имунолошки одговор.

Промени на содржината на елементи во BVK и kuprenilom третман следниве: нормалниот сооднос Zn / Cu во крвта се движи 3,6-6,2 (Barashkov et al., 2003,6), на IOO тоа се зголемува на 15-21. Така, соодносот во урината може да надмине 120. При лекување kuprenilom тоа се намалува на 3,8 во урината, апсолутната избор на двата елементи се зголемува повеќе од 10 пати. Долго неконтролирано прием kuprenil може да ја влоши microelementoses, што доведува до намалување на содржината на Zn Крвта на 8,9 mol / л (0.58 g / g) и дополнителна загуба на урина на 50,3 pmol (3.29 UG) од метал.

Хронична kuprenil администрација може да има несакани ефекти слични на оние забележани во случај на неконтролирана дополнување на други елементи. Како резултат на поместување со IOO метал-лиганд рамнотежа во насока Cu во границите на нормалата на новите дефицит Zn, во однос на позадината на вишокот Zn во јонскиот форма. Оваа се манифестира со нерамнотежа на амино киселини, тиол-дисулфид повреда и систем за аскорбат за намалување на (односот на аскорбинска киселина, со што неговата оксидирана форма е намалена за 3 пати).

Бидејќи г-пенициламин е мека хелатор, Пропафенон тоа може да се повлече од крв (плазма, па дури и клетки) ТМ други, вклучувајќи ги, од суштинско значење Zn, Fe, ко и Mn. Така постои нарушувања хем синтеза, респираторниот синџир (LC) и реакции катализирана од страна на ензими со овие метали, бидејќи синтезата на колаген реакции.

Затоа, доделување на оваа дрога на Cu-осиромашуваат терапија, потребно е периодично да го следите нивото elementogrammu и да преземат мерки за да се врати нормалниот пропорции на други елементи во поглед на нивната дистрибуција во плазмата и клетки.

Медицински bioneorganika. GK овци