Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската истражување на ракот центар. Блохин овена, Москва

извор RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL тумор супресорните регулира одговор на хипоксија и ingibiruetangiogenez

Наследство неактивна алел VHL ген предизвикува синдромот на развој predraspolozheniek фон Хипел-Линдау. Оваа harakterizuetsyavozniknoveniem болест тумори на различни локализации - gemangioblastomtsentralnoy нервен систем, ретинална ангиоми, pheochromocytomas, kartsinompochki, рак на панкреас, итн Инактивацијата на VHL ген harakternai за голем број на не-наследни форми на тумори .. Така, мутации и / iligipermetilirovanie двете алели VHL ген се јавува кај околу 80% од јасни клетки рак на бубрезите.

генетски производ на протеини VHL составен од 213 амино киселина ostatkovi формира комплекс со голем број на протеини (вклучувајќи elongin A, B, C, Culzean, Rbx-1) кој има активности Е3-убиквитин лигаза. Spetsificheskoymishenyu овој комплекс е фактор на транскрипција ФЗО-1 целните гени кои обезбедуваат адаптација на хипоксија и stimulyatsiyuangiogeneza. Во присуство на кислород VHL се врзува gidroksilirovannyeproliny a-субединица на ФЗО-1, кој предизвикува ubiquitination и degradatsiyuHIF-1. Кога хипоксија ФЗО-1 не е хидроксилиран и svyazyvaetsyas VHL. Како резултат на тоа, ФЗО-1 содржина во зголемување на клетка, chtovedet да се зголеми транскрипција на своите целни гени кои кодираат VEGF, еритропоетин, гликоза транспортери, гликолитични ензими, TGF-следење. Во клетки со инактивиран VHL забележано permanentnoepovyshenie израз на овие гени, кој предизвикува намалување на нивните chuvstvitelnostik хипоксија и секреција на ангиогени фактори (VEGF et al.). Posledneei објаснува очигледно формирање на хемангиоми и силна vaskulyarizatsiyudrugih VHL-поврзани тумори, особено бубрезите svetlokletochnyhrakov.

3.9. NF1 / neyrofibromin и NF2 / Мерлин - неврофиброматоза гени

Тумор супресорните NF1 шифрира протеин neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 амино киселини. Во клетки добиени од нервните сртот, што ја регулира активноста на семејството oncoproteins Ras, osuschestvlyayaperevod функционално активни GTP-врзани форми за да се neaktivnyeGDF-поврзани. Конгенитални за деактивирање мутација во еден од alleleygena NF1 (обично овие мутации се запре синтеза на протеини) vyzyvayutrazvitie неврофиброматоза тип I (болеста на фон Recklinghausen е) - nasledstvennogozabolevaniya удирање околу 1 во 3500 индивидуи. Onoharakterizuetsya појава nervnoysistemy периферни тумори, развојот на дефекти, и често mnozhestvennyhnovoobrazovany појавата на разни видови во неколку органи, kletkahkotoryh onkobelkovRas навистина забележително зголемување на активноста. NF1 генски мутации одговараат на два-шок Knudson модел: во клетките на туморот е забележано лезија и вториот алел, chtovedet во целосно отсуство на мобилен протеински производ. На transgennyhmyshey хетерозиготна нокаут на овој ген (NF1 +/-) не предизвикува неврофиброматоза, и феохромоцитом и миелоидна леукемија - болести nablyudayuschiesyau 1% од пациентите со тип неврофиброматоза I.

Конгенитални мутација на друг тумор супресорните, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz тип II - наследна болест porazhayuschee1 од 40.000 лица. И покрај името, кога razvivayutsyane неврофиброми и шваноми, meningiomomy и епендимоми. Naiboleeharakternym појава е билатерално шваноми akusticheskogonerva. NF2 однесува како класичен тумор супресорните е неговата хомозиготни мутации, запирање на синтеза на вредни протеини, забележана не само во наследна, но кога sporadicheskihshvannomah и менингиоми. Transgenic глувци со нокаут odnogoiz генски алели NF2 драматично да се зголеми веројатноста за развој на Втората половина на животот на разни тумори. Нивниот спектар е силно otlichaetsyaot забележи кај пациенти со неврофиброматоза тип II - obrazuyutsyane шваноми и менингиоми, и метастатски остеосаркома, фибросарком, аденокарцином на белите дробови и други тумори. Во исто vremyau глувци хетерозиготни мутации во NF2 генот, слични на оние забележани кај пациенти со неврофиброматоза тип II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 генетски производ Мерлин протеин (друго име - shvannomin) imeetvysokuyu степен на хомологија со Ezrin, и radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva идентичен со протеини поврзување на интегрален мембрански Belkis актин цитоскелетот. Мерлин игра очигледно важна имплементација Rolv на контакт инхибиција на пролиферацијата на клетките. Кога obrazovaniikontaktov клетки со едни со други и со компоненти се случува vnekletochnogomatriksa зголемена експресија на Мерлин и дефосфорилација структурна транзиција во друга форма. Во оваа состојба onperestaet врзуваат ezrin и moezin но и понатаму е поврзан со vnutrikletochnymdomenom хијалуронска киселина рецептор (CD44), што доведува до blokirovaniyuprovedeniya митогена сигнал од фактори на раст, како рецептори (најверојатно го инхибираат протеин ослободен ERM), од истата SD44. Исто така SD44 и ERM протеини може, исто така, Мерлин svyazyvatb1 интегрин, BII-спектрин, HGS (супстрат тирозин aktiviruemoyHGF / SF) et al., Но функционални значењето на овие vzaimodeystviypoka непозната.

3.10. WT1 генот и Вилмсов тумор

Жерминал хетерозиготни мутации WT1 генот (Wilms` Тумор 1) да предизвика дефекти на урогениталниот систем, во дел sluchaevsoprovozhdayuschiesya појава на детството нефробластом (Wilm-ов тумор). Заболувања WT1 генот функција одговорен za10-15% од Wilms тумори (другите случаи се поврзани со гени izmeneniyamidrugih -. WT2, WT3, итн, кои не се идентификувани производи) .Gen WT1 се однесува како класичен тумор супресорните inaktiviruyuschiysyapo механизам две-шок. Деактивирање на еден алел genaWT1 глувци исто така води до дефекти во развојот на генитоуринарниот систем, но туморот инциденца не е зголемен.

WT1 генот има многу комплексна регулатива. Неговиот podvergaetsyaalternativnomu mRNA спојување, уредување и има неколку поведување alternativnyhsaytov превод. Резултатот е 24 izoformybelkov WT1, од кои многу функционира како transkriptsionnyefaktory способен да предизвика и активирање и репресија transkriptsiigenov. А само една идентификувани сигурно spetsificheskayamishen транскрипција функција WT1: некои од своите производи транс aktiviruyutgen amphiregulin, претставник на семејството EGF (rostaepidermisa фактори) регулирање на репродукција и диференцијација kletok.Svyazyvayas со EGF рецепторот (EGF-R protooncogene или ErbB1) amfiregulinvyzyvaet во одредени видови на стимулација на клетките одгледување, а во други, особено во ембрионски бубрег епителни клетки - ingibirovanieproliferatsii и индукција на специфични диференцијација. Покрај тоа, некои изоформи на WT1 протеин се врзува за p53, која може да промени на активноста на p53 privoditk-остварување одговора гени. Механизми kantserogenezapri повреди WT1 функции не се добро разбрани.