Генетски синдроми, assotsiirovannn со феохромоцитом и paraganglioma

Врз основа на податоците од семејната историја, пред се верува дека само 10% од пациентите со таквите тумори се дел од генетски синдроми. Меѓутоа, со воведувањето на методи на генетски анализи покажаа дека 20-30% од пациентите со феохромоцитом и paraganglioma се носители на микроб мутација предизвикува развојот на фамилијарни синдроми. Така, околу 9% од пациентите со унилатерална феохромоцитом, при што туморот чини спорадично мутации откриени VHL (ген фон Хипел-Линдау болест). Затоа, генетска анализа се препорачува кај сите пациенти со феохромоцитом и paraganglioma, особено кога extraadrenal paragangliomas, тумори мултифокална, ако симптомите на рана возраст (50 години), или во присуство на тумор во историјата на семејството. Генетски студии спроведени како кај пациенти со други манифестации наследни синдроми, во обид за откривање на мутации прото-онкоген RET (синдром на II MEN) ген VHL (von Hippel-Lindau болест), NF-1 (неврофиброматоза) и на генот LDH (SDGV, и SDGD SDGs).

Мултипла ендокрина неоплазија тип 2 (MEN II)

На основа на автозомно доминантен синдром MAN II (рак на медуларен на тироидната жлезда, феохромоцитом, и голем број на други патолошки манифестации) лежи активирање на про-toonkogena RET мутација се наоѓа на хромозомот 10, шифрира трансмембранскиот рецептор на тирозин киназа која се изразува во ткивата со потекло од нервните сртот. Постојат два подвидови на овој синдром - мажи Pa (90%) и мажи lib (10%). За пациенти со синдром MEN Pa назначен од страна на различни missense мутации што доведува до замена на една амино киселина во екстрацелуларниот домен на тирозин киназа молекули кои се одговорен за нејзиното homodimerization и конститутивен активирање. Кај пациенти со синдром MEN lib откриени missense мутација (кодон 918 на ексон 16) кој ја менува структурата на интрацелуларен тирозин киназа каталитички домен и, исто така, доведува до конститутивен нејзиното активирање. Во двата подтипа на синдромот обично се развиваат феохромоцитом во nadpochechnikah- extraadrenal paraganglioma се ретки. Хипертензија обично се карактеризира со пароксизмална над. Секој мутација одредува видот на фенотип (возраст на почетокот и агресивност на медуларен карцином на тироидната жлезда).
Конститутивна активација на мутации во тирозин киназа предизвика само неколку егзони RET. Тие обично влијае на егзони 10, 11, 13, 14 и 15. Според тоа, генетски истражувања можат да бидат ограничени само на овие егзони. Ако не се откриени мутации, а потоа во специјални лаборатории секвенционирани останатите 15 егзони. Кога мутацијата во семејството е однапред познат, генетска анализа на одреден пациент од семејството беше ограничена на наоѓање на оваа мутација.
Повеќето случаи на синдромот на феохромоцитом МАЖИ II Дон резултат на мутации на генот 634 RET. Пациентите со овие мутации е неопходно да се почитуваат и да ги испита многу внимателно, со цел да се идентификуваат феохромоцитом. Бидејќи во овие случаи, туморот се развива во раната возраст (околу 5 години), потребно е да го започнете пребарувањето за дете редовно мерење на крвен притисок и утврдување на нивото на плазма Metanephrine.
Pheochromocytomas се карактеристични за сите семејства со синдром МАЖИ II, освен поврзани со мутации во генот на RET кодони 609, 768, и 891. val804met Пациентите со такви мутации може да се проверува поретко.
Метастази со феохромоцитом МАЖИ синдром II се најде во само околу 4% од случаите, што веројатно е поврзана со раното откривање на овие тумори. Билатералните pheochromocytomas да се најдат речиси 70% од пациентите, но порано почетокот на истражувањето, почесто може да се најде еднострано туморот. По едностраното адреналектомија надбубрежните феохромоцитом во вториот се јавува кај околу 50% од пациентите (средна возраст 12). Надбубрежните феохромоцитом на синдром MEN II лачат норепинефрин и епинефрин (и неговиот метаболит metanephrine). Содржината на катехоламини во плазмата може да биде нормална, но нивото Metanephrine обично се зголемува. Затоа, тоа е бројка е најдобар показател за мали pheochromocytomas. Во некои случаи, сепак, феохромоцитом може да се открие само ако посебно определување на metanephrines, катехоламините и креатинин во секојдневниот урината.

1. MEN IIa (Синдром на Sipple). Во овој синдром, медуларен рак на тироидната жлезда е откриен во 95-100% од пациентите, хиперпаратиреоидизам (поради хиперплазија на паратироидната жлезди) - 35%, и феохромоцитом или хиперплазија адреналната медула - 50% (варира од 6% до 100% во различни семејства ). Овие пациенти многу често се најде како лихен планус и болеста на Хиршпрунг. Феохромоцитом обично се јавуваат во средната возраст, и не секогаш е придружена со артериска хипертензија. RET прото-онкоген анализа во семејства со мажи синдром Pa треба да биде до 6 годишна возраст. Ова ви овозможува да се утврди потребата за профилактички тироидектомија и внимателни истражувања во насока на идентификување на феохромоцитом и хиперпаратироидизам.
2. MEN IIb. Овој синдром обично вклучува медуларен тироиден рак, мултиплекс мукозни невроми (видливи за очи и уста), задебелување корнеална нерви, ganglionitis-ови на дебелото црево marfanoidnuyu изглед и феохромоцитом или хиперплазија на адреналната медула. Медуларен карцином на тироидната жлезда се јавува поагресивни и се развива во порана возраст отколку кај мажите синдром Pa. Можност за семејството мутација превозници на RET прото-онкоген кај пациентот треба да се проверува веднаш по откривањето на феохромоцитом. Во однос на идентификување таква мутација е профилактички тироидектомија. Сите медиуми соодветни мутации бара внимателно медицински надзор и испитување.

Фон Хипел Линдау болест (лева)

Лева - наследен како автозомно доминантна особина, тоа предиспозиција за развој на тумори носители на многу ткива. Сепак, феохромоцитом е карактеристичен само за пациенти со LGL 2 дијабетес. За разлика од спорадични pheochromocytomas, во овие случаи, тоа е помалку малигни, ретко се локализира надвор од надбубрежните жлезди, најчесто се јавува на двете страни и во порана возраст. Просечната возраст на неговите манифестации кај пациенти со LGL тип 2 - 28 години, а најниска - 5 години.
Лева случува со фреквенција од 2-3 случаи на 100.000 жители. Пациентите често се развиваат мултицентричен hemangioblastoma (ангиом) во ретината, малиот мозок и цисти на 'рбетниот мозок и јасни клетки канцер на бубрезите, повеќе цисти и нефункционирање невроендокрини тумори на панкреасот. Ендолимфатичен црево тумори да доведе до губење на слухот, вртоглавица, атаксија. Многу жени со лева во јајниците, широкиот лигамент на матката, вагината, грлото на матката и малите најде цистаденом веројатно mezonefralnogo потекло. Кај мажите, тие се еквивалент на цистаденом на епидидимисот.
За генетска анализа на првите недели од животот на детето, крвта (во епрувета со EDTA) е испратен во лабораторија каде ДНК на лимфоцити да се испита VHL ген мутација. Дете родено во семејство со лева, во потрага веќе познати мутација. Ако се сомневате дека детето лева од семејство со непознат мутација се врши директно секвенционирање на целиот регион кодирање на генот VHL и сплетка сајтови во потрага по точка мутации.
Клиничката дијагноза LGL е поставена во оние случаи каде што пациентот од семејство со позната мутација во генот се развие еден од нивните тумори, типични за оваа болест. Во отсуство на семејна историја на неговата лева, наводно, се дијагностицира кога ќе се детектира било кој од два или повеќе hemangioblastomas, ниту една од нив во врска со феохромоцитом или јасно-канцер на бубрезите. Лева исто така, треба да се посомневаме кај пациенти со мултипни тумори, се манифестира во релативно млада возраст (помалку од 50 години за феохромоцитом или hemangioblastoma и помалку од 30 години за јасни клетки канцер на бубрезите). Во такви случаи, VHL ген секвенционирање.
Џин VHL (тумор супресорните) локализиран на хромозомот 3 (Zr26-25 сегмент) енкодира две различни протеини која се состои од 213 и 160 од амино киселински остатоци. И двете од нив се вклучени во фактори уништување предизвикани од хипоксија (ФЗО-1 и ФЗО-2) - домени на овие протеини се врзуваат за elongin и домени на - на хидроксилиран ФЗО (реакција бара присуство на кислород). Овој комплекс тогаш придава убиквитин, што ја олеснува интрацелуларен протеолиза на ФЗО. Така присуство на кислород е уништен од ФЗО. Кислород глад на клетки или отсуството на VHL ген функционални производи промовира акумулација HIE ФЗО се транскрипција фактори кои индуцираат синтеза на васкуларните ендотелни фактор на раст (ЕДФ) еритропоетин еритропоетинскиот рецептор, GLUT-1 и тромбоцити добиени од фактор на раст-B. Сите овие протеини се прилагодени клетки на хипоксија, но нивната изобилство се верува, што придонесува за развој на тумори.
Пациенти со hemangioblastomas развој лева, цисти и бубрежна рак на јасни обично бара преостанатиот див тип на алел VHL ген (губење на хетерозиготноста) или hypermethylation на промотор соматски мутации (т.н. "втора хит"). Со други зборови, што се доволни за развој на овие тумори акумулација ФЗО се случува само кога двете алели дефекти VHL ген. Pheochromocytomas на лева кај пациенти со тип 2 се развие во нормална состојба на вториот алел на генот. Според тоа, се смета дека некои missense мутации во овој ген причина развој на pheochromocytomas, да го остварат нивното влијание различни механизми, и тоа - со попречување на врзување на синтетизираат протеини фибронектин.
Наследни (микроб) VHL ген мутации можат да се најдат во поголемиот дел на семејства со лева. Околу 60% од овие мутации се губење на функцијата (30% од скратена протеините се синтетизираат, и 30% - се главните ген поделба), што предизвикува лева тип 1. Околу 40% од пациентите се носители на missense мутации што доведува до амино киселински супституции во протеини се синтетизира. Во овие случаи се развива лева 2 дијабетес.

} {Модул direkt4

Во 53% од 36 пациенти со LGL забележан во Франција, на првиот откривање на тумори биле само феохромоцитом, кои често се манифестира на многу рана возраст, а во 42% од случаите се билатерални. Во исто време 11% од пациентите биле идентификувани paraganglioma. Малигните феохромоцитом се случи во три од 36 bolnyh- 18% од феохромоцитом беше единствената манифестација на болеста. Околу 9% од пациентите со унилатерални феохромоцитом (очигледно спорадични) покажа превозници гаметни VHL генски мутации. Во некои региони на Европа бројот на пациенти е 20%, што кореспондира со "основачот ефект" (замена Tir98Gis во VHL ген производ, т.н. "Шварцвалд мутација" заеднички семејства од германско потекло).
Феохромоцитом на лева произведуваат само норадреналин и неговиот метаболит - Normetanephrine чие ниво во плазмата во такви случаи обично се зголемува. Затоа лева кај пациенти со тип 2 (missense мутација VHL) треба редовно normetanephrine определување на концентрацијата во плазмата.
Најголемата опасност за животот на пациентите со LGL е јасен карцином на бубрежните клетки. Цврст тумор на бубрезите, дијагностициран со компјутеризирана томографија на абдоменот, што треба да се отстрани. Дури и цисти во бубрезите кај овие пациенти се сметаат за преканцерозна, и да ги отстраните подобро. Ако некој такви формации на секои 6 месеци е потребно за извршување на висока резолуција КТ за да се откријат знаци на малигнитет: зголемување во големина, цисти нерамните ѕидови или партиции изглед во нив. Превозниците VHL ген мутации бара внимателно следење.

1. Лева тип 1. На тип лева 1 pheochromocytomas не се развива. VHL генски мутации тие обично доведе до губење на неговата функција (бришење се поместува рамката на читање или скратен за синтеза на протеини).
2. Лева 2 дијабетес. Во овие случаи, поради missense мутации во VHL ген, феохромоцитом обично се развиваат. Лева 2 дијабетес е поделена во 3 подтипови:

• Лева тип 2А (hemangioblastoma и феохромоцитом, но низок ризик од развој на канцер на бубрезите на јасно);
• Лева тип 2б (hemangioblastoma, феохромоцитом и висок ризик од развој на канцер на бубрезите на јасно);
• Вид на лева 2C (без hemangioblastomas феохромоцитом или рак на бубрезите).

Neirofibromatoz тип 1 (болеста на Recklinghausen е)

Pheochromocytomas карактеристика на 0,1-5,7% од пациентите Recklinghausen неврофиброматоза со тип 1 (NF-1). Повеќето од овие тумори не е откриен во текот на животот, бидејќи на обдукција кај пациенти со NF-1, нивната фреквенција од 3,3-13%. Тие се слични на спорадично феохромоцитом: во 84% од случаите се откриени во еден единствен тумор на надбубрежната жлезда, 10% - две на страната на тумор кај 6% од пациентите идентификувани extraadrenal paraganglioma и 12% - метастази или инвазија на околните ткива.
Феохромоцитом даде во 20-50% од пациентите со NF-1 со артериска хипертензија. Затоа, во сите такви случаи потребно е да се претпостави присуство на феохромоцитом. Соодветно истражување ќе биде соодветно годишно генерално сите пациенти NF-1, и во интервали за да се измери крвниот притисок и да дознаете присуство на симптоми карактеристични за феохромоцитом (главоболка, потење, палпитации). Пребарај за феохромоцитом кај пациентите со NF-1, исто така треба да биде во предниот дел на голема операција и бременоста.
Феохромоцитом со NF-1 може да се развие на било која возраст - од детство до starosti- просечната возраст на пациентите во моментот на дијагностицирање е 42 години. Овие тумори често достигнуваат огромни димензии. Изненадувачки е дека многу пациенти, и покрај зголеменото лачење на катехоламини и крвниот притисок остана нормално. Кога SF-1 често се забележува коарктација на аортата и бубрежна дисплазија на артериите што може да предизвика хипертензија, феохромоцитом симулација.
основа Recklinghausen мутација на болеста лежи NF-1 (тумор супресорните), кој се наоѓа на хромозомот 17 (сегмент 17q11.2) и кодирање neyrofibromin (протеин од 2818 амино киселински остатоци), кој ја инхибира Ras протеини. Neyrofibromina отсуство доведува до развој на туморот. NF-1 е автозомно доминантна болест (иако 50% од случаите се чини дека се спорадични) - нејзината фреквенција е околу 300-400 1,000 жители 000. Дијагнозата обично се поставени во детството или адолесценцијата врз основа на клиниката, иако е можно и генетска анализа.
SF-1 дете обично се манифестира глиоми на оптичкиот нерв, што доведува до оштетување на видот, и како тинејџер - плексиформни неврофиброми. Пациентите се појавуваат поткожни неврофиброми и шваноми корените на кранијалните нерви и 'рбетниот. Често постојат аномалии на скелетот. Хипоталамусот хамартоми може да предизвика предвремено сексуален развој. Понекогаш постојат ирис хамартоми (Lisch нодули). Зголемен ризик од развој други тумори (особено малигни тумори на периферните нерви мембрани) и леукемии (особено малолетникот хронична миелоидна леукемија). Се карактеризира пеги пазувите и наборите на кожата. Постојат многу места на боја на кафе со млеко, бројот и големината на што се зголемува со возраста. Поголемиот дел од пациентите со повеќе од шест такви дамки со мазни рабови и 1,5 см во дијаметар.
Превозниците NF-1 генот мутации бара внимателно следење.

Family синдроми paraganglia / pheochromocytomas: генски мутации suktsinatdegidrogenaznogo комплекс

Членовите на некои семејства често развиваат мултицентрична paragangliomas на главата и вратот, симпатична paraganglioma и надбубрежните феохромоцитом. На основа на овие синдроми се три од четири мутации на гени кои кодираат митохондријални комплекс II, кој што содржи SDGV, и SDGs SDGD. Во холандски семејство со синдромот откриена мутација на ген се наоѓа на хромозомот 11.
Кај сите пациенти со мутации SDGV гени SDGs и SDGD (таткото алели) предиспозиција за развој на paraganglia наследува автосомно доминантен начин. Кога мутации гените се развиваат SDGD SDGV и надбубрежните феохромоцитом. Кај лицата со генетски мутации SDGD paragangliomas се јавуваат само во случаи кога мутираниот ген е наследена од неговиот татко. Носителите на генски мутации микроб LDH е приближно 12% од пациентите со овие синдроми.
Фреквенција paraganglia глава / вратот е 10-33 случаи на 1 милион жители. Во серија забелешки во која беа вклучени 34 пациенти со вакви тумори, микроб LDH генски мутации се пронајдени во 41% од случаите. Кај пациентите со овие мутации во 79% од случаите имаше генски мутации SDGD, а остатокот - генски мутации SDGV.
Како што веќе рековме, сите овие синдроми се предизвикани од мутации во гените кои ги кодираат нуклеарна три од четирите подединици, кои го сочинуваат митохондријалната комплекс II (SDH), која во Кребсовиот циклус оксидира сукцинат да фумарат. Олигомерни LDH вклучува SDGA (флавопротеин што има молекуларна тежина од 70 kDa) SDGV (железо-сулфур протеини, 30 kDa), SDGs (подгрупата на цитохром б, 15 kDa) и SDGD (друг подгрупата на цитохром б, 12 kDa). Компоненти LDH ген кој содржи b (SDGs и SDGD) локализирана во митохондријалната мембрана, и е прикачен субединица SDGA SDGV која електрони синџирот на транспорт во електрони трансфер коензим Q (убиквинон). SDG е потребно за циклус и производството на енергија на лимонска киселина во аеробни услови. Генетски дефекти SDG кршат митохондријална функција, предизвикувајќи хипоксија клетки. Оваа го зголемува лачењето на васкуларните ендотелни фактор на раст (ЕДФ) потребни за прогресија на туморот. (Ембрионални SDGA мутации предизвика развој на chromaffin тело не е, и дали болеста - смртоносна невродегенеративна болест детството предизвикани од митохондријалната патологии).

1. Мутации SDGD ген. SDGD ген локализиран на 11-тиот хромозом (сегмент Q23). Мутации на генот биле пронајдени во поголемиот дел од пациентите со фамилијарна paraganglioma. Во семејствата со предиспозиција за такви мутации развој paraganglia pheochromocytomas и регистрирани само во случај на наследство на мутирани гени од таткото ( "мајките геномска втиснување"). Машки деца кои добија мутираниот ген од SDGD мајка, не се разболуваат, но тие може да помине на генот (а со тоа и предиспозиција за развој на chromaffin тело) на нивните поколенија. Жените кои добиле мутирани гени од таткото, paragangliomas се развие, но нивните деца - не. Кај лицата со гаметни мутации во генот SDGD особено често се развие тумори парасимпатичниот ганглии (ембрионални поврзани со симпатична chromaffin телото) во главата и вратот (angioneuroma). Бидејќи овие paraganglioma речиси и не се лачат катехоламини, тие се нарекуваат "не-chromaffin". Angioneuroma развиваат, обично од поспан glomus на поделба на каротидните артерии (chemodectoma) или во основата на черепот и се со еден или повеќе, еднокреветни и двокреветни. Сите такви пациенти треба внимателно проучување на подрачјето околу вратот, скенирање и редовно следење доживотно. Околу 74% од пациентите со paraganglioma предизвикани од мутации SDGD ген откриени мултицентричен тумори, и 50% од пациентите со навидум изолирани феохромоцитом и гаметни мутации во генот се скриени SDGD paraganglioma. Така, во сите такви случаи потребно е да се погледне за други paraganglioma користење на МНР и / или позитрон емисиона томографија (ПЕТ). Во семејствата на холандско потекло откриени два "основачот мутација" ген SDGD: Ley95Pro и Asp92Tir. "Мутација на основачот" (Gln109H), исто така, се најде во семејства од италијанско потекло. Веројатноста за развој на chromaffin тело (пенетрација) во носители на мутираниот ген SDGD возраста на таткото се зголемува од 33% на возраст од 30 до 83% во 60 години. Paraganglioma, предизвикани од мутации во генот SDGO ретко се канцерогени. Сепак, paraganglioma на грлото на матката може да метастазира во регионалните лимфни јазли, белите дробови и kosti- понекогаш и за многу години не се манифестира клинички. Можеби развојот на chromaffin телото и на други места, како и pheochromocytomas која бара доживотно следење на таквите пациенти.
2. Мутации SDGV ген. SDGV ген е одбележан на хромозомот 1 (сегмент 1r36). Мутации на овој ген се поврзани со paraganglioma помалку од SDGD ген мутација. Тумори во овие случаи може да се развие било каде на парасимпатичниот и симпатична системи - од вратот до карлицата, како и во надбубрежните жлезди (феохромоцитом), но поспан glomus во вратот се поретко отколку со мутации SDGD ген. На ембрионски генски мутации SDGV paraganglia метастази во време на дијагнозата се откриени почесто (35% од случаите) отколку во герминативниот SDGD генски мутации. Пресметува SDGV пенетрација на мутираниот ген е приближно 31%. Таквите пациенти се со поголема веројатност да се развие други видови на рак. На 53 пациенти со мутации во овој ген беше откриен две јасни карцином на бубрежните клетки и еден - папиларен карцином на тироидната жлезда.
3. Мутации SDGs ген. SDGs ген се наоѓа на хромозомот 1 (сегмент q2). Кога мутации на генот paraganglioma откриени во само еден европското семејство, и сите пациенти се наоѓале надвор од надбубрежните жлезди. Така, сите пациенти со paraganglioma и феохромоцитом треба да се претпостави присуство на герминативни мутации на гените кои ги кодираат SDH комплекс. Генетските анализи е особено индициран во случаи paraganglia вратот (во која герминативни мутации се повеќе од 15% од пациентите), или мултифокална paraganglia pheochromocytomas, chromaffin тело или семејна историја на pheochromocytomas и paraganglia пациенти со холандско потекло.

Други генетски синдроми, вклучувајќи феохромоцитом

1. Карни тријада. Мултицентрична paragangliomas јавуваат кај пациенти со Карни тријада (да не се меша со комплексни Карни!). Овој синдром обично се јавува кај жени помлади од 40 години и се состои од paraganglioma скриени leyomiosar-кома желудникот и белите дробови chondroma.
2. синдром Беквит-Видеман. Феохромоцитом (вклучувајќи ги и двете страни) се забележани кај пациенти со BWS. Пациентите биле забележани и други повреди, особено - хипогликемија новороденче папочната хернија, хернија папочната врвца, и макроглосија гигантизам, како и зголемен ризик од малигни тумори.